专访肺科主任：关于肺癌免疫治疗，我们问了专家这9个问题
本期专家
刘春玲 教授
新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科主任
现在免疫治疗的发展跟传统的免疫治疗是不一样的，在新的免疫检查点药物诞生之前，免疫治疗都是给一点细胞因子，还有一些佐剂，主要目的是通过提高个人的免疫力，从而达到一个抗肿瘤的效果。这个作用其实是微乎其微的，现在也没有得到大量的循证医学证实通过这些细胞因子能很好的控制肿瘤。而现在所说的免疫治疗已经在免疫这个领域当中处于精准治疗阶段。
通过一些特殊的药物，作用于免疫反应的一些关键节点，如免疫检查点，通过药物解除免疫检查点的抑制作用以后，使得具有杀伤作用的T淋巴细胞可以达得到一个大大的活化。这种杀伤性的淋巴细胞作用于肿瘤细胞，从而杀灭肿瘤细胞。
从作用机制上就可以看到，免疫治疗跟化疗药物不同，它是针对一个特定靶点的精准治疗，不是直接对着肿瘤细胞，而是活化免疫细胞。而传统的化疗药物，直接作用于肿瘤细胞本身，杀灭肿瘤细胞。因此新型的免疫治疗跟传统的化疗，最大的区别是副反应比较小，疗效相对来说也是比较好的。
免疫检查点的药物在早期肿瘤，还有局部晚期肿瘤和晚期肿瘤，都做了大量的临床实验，我们推荐在不可手术的局部晚期患者中，通过同步放化疗以后，可以用这些免疫药物进行维持治疗。
第二个，已经出现了远处转移失去手术机会的驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，可以使用免疫治疗。如果伴有驱动基因阳性，有机会吃靶向药物，这部分病人是不适合做免疫治疗的。还有就是小细胞肺癌，小细胞肺癌分为局限期和广泛期，目前免疫药物主要还是用于广泛期的小细胞肺癌。
基于这些，如果患者要做免疫治疗，那么在此之前一定先做基因检测，先看看你有没有EGFR、ALK、ROS1基因突变，因为这三个驱动基因突变频率比较高，也有相应的靶向药物可以治疗，针对这些驱动基因阳性的患者，免疫治疗不能起到很好的效果。
另外免疫药物虽然跟传统的化疗相比，副反应很轻，但并不代表没有反应。所以在免疫治疗开始之前，一定要对患者的器官功能做一个全面的评估。患者的心功能，心肌酶，肺功能怎么样。还要看看甲状腺功能、肝功、肾功。做了这些基线的评估以后，在使用免疫药物治疗的过程当中，动态的复查可以跟基线做一个对比，能够早期识别免疫药物带来一些特殊的不良反应。所以在免疫治疗之前，我们还是要关注这些细节。
应该是可以的。一旦决定使用免疫药物治疗，就会牵扯到一些生物标记物，我们常常讲的Biomarker。为什么要检测这些？我们希望在用药之前，能评估出来哪些人更能从免疫治疗当中获益，哪些人是免疫治疗效果可能不好的，针对那些效果不好的，我们可以做些什么。
现在常用的就是TMB还有PD-L1这两个指标，也是在医院里面常规都要做的。如果PD-L1表达比较高，TMB表达也非常之高，我们可以考虑免疫单药就会起到很好的效果。如果PD-L1比较低， TMB也比较低，甚至是不表达。对生物标记物表达比较低的患者，单药使用免疫药物，可能它的疗效就非常有限。
针对这部分患者，我们可以通过联合治疗。和化疗药物进行联合，来加强免疫的疗效，另外也可以和一些抗血管生成药物的联合。通过这些治疗方式把一些对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”变成一个“热肿瘤”，来达到强强联合增效的作用。所以对于生物标志物低的患者，也可以用免疫治疗，但是要考虑联合，单用效果可能非常有限。
免疫治疗不仅仅是在肺癌领域当中，在各种实体瘤当中也都是全面开花。中国市场现在有8个药物可以用，有4个进口的药，4个国产的药，其中有6个都是PD-1的单抗，有2个是PD-L1的单抗，虽然药物这么多，是不是可以随便选择，或者根据它的价钱不同来进行选择，其实不是的。
每一种药物它都有相应的适应症，那什么叫适应症呢？如一个药物获批肺癌的适应症，它就是在肺癌人群中做了大量的、人体的临床实验，经过证实，这种药物在肺癌人群当中能获益，根据临床数据，药监部门就会获批适应症。只有在适应症内使用药物，才能获得一个很好的疗效。
反之，如果一个药物没有获批相应的适应症，患者也想把这个药用一用，可能大部分都是无功而返，疗效就非常有限。因此即使是同样的药物，获批适应症不一样，如果你不加选择的话，可能也会适得其反。
例如老百姓常说的O药，它获批的鳞癌或者是非鳞非小细胞肺癌的一个二线治疗。在二线治疗当中就可以看到患者的肿瘤体积缩小，疾病控制的有效率接近20%。O药和化疗的疗效来对比，5年生存率相差5倍之多，因此在肺癌的二线使用是可以的。但在胃癌上面，它没有获得这样的临床数据。另外一个免疫药物如英飞凡（I药）获批的适应症是对于局部晚期的非小细胞肺癌同步放化疗以后，做一个维持治疗，可以显著的延长疾病的控制时间。通过这种治疗模式，使这部分晚期的患者的4年OS率接近了50%，效果还是相当不错的。
现在国产免疫药物竞争也非常激烈，如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗，信迪利单抗和特瑞普利单抗，它们也都有不同的适应症。所以在选择药物的时候，一定不能仅仅看价格，还是要看适应症。按照适应症用药，才能保证疗效和安全性。
另外有些患者的疾病分期较晚，且没有相应的数据支撑，能否尝试用药？这种情况我们一定要告诉患者，试用的前提一定是要把所有的标准治疗都用过了，失败以后，才能接受这些非常规的治疗。非常规的治疗，除了疗效没有保证，最大的隐患是安全性没有保证，可能会带来严重的不良反应，反而会给患者带来很大的身体的伤害。因此总的来说不主张病人随便试药，人的生命非常宝贵，不能因为在吃药的过程当中带来了不可预测的一些毒性，反而缩短生存时间。
在接受免疫治疗的过程当中，我们需要注意的是不能盲目用药。
第一个是抗生素的使用，在用免疫药物的期间，盲目服用抗生素，会影响免疫药物的疗效。第二种药物就是激素，激素使用的剂量如果比较低，可能影响不是很大，但是如果你在免疫治疗的过程中出现了一些其他疾病，如我最近就碰到一个患者，他吃了80毫克的强的松，我就问他为什么吃，他说眼睛有一个疾患，大夫给他说要吃8个月，我就非常担心像这样的大剂量激素的一个服用肯定会影响。这两个是目前为止最为明确的会对免疫疗效有影响的药物。在服药的过程中，需要注意。
另外在选择免疫药物治疗的时候，还有一些疾病也需要注意，比如说你得了肾炎，或者有心脏病、高血压，冠心病，这些可能会导致心功能不全。心功能不足会引起摄血分数降低，像这类的人群，使用免疫治疗以后风险就比较大。再有中国烟民也比较多，尤其是在老年人当中，慢性阻塞性肺病引起肺间质化的改变，或者一些哮喘的晚期患者，使用免疫药的风险也是非常大的。这些疾病我们都叫它相对禁忌症，并不是说它绝对不能用，但是一定要经过医生仔细的评估以后，在医生的密切观察下，有些患者是可以用的。
以上提到的这几点，患者在选择免疫药物治疗前，还是应该到有经验的医生这里，做一个详细的咨询。
现在免疫药物的标准用法，第一条标准是一直使用到疾病进展；第二条是最长不超过两年。因为现有的临床研究使用最长的时间就是两年。超过两年以上，毒性会不会增加，疗效会不会进一步提高？没有严格的数据出来。
但目前也有一些大型的回顾性的研究发现，免疫治疗到了两年以后，继续用药的比停药后疾病再次进展再重新使用的，疗效要好一些，疾病控制的时间也要长一些。
从这些方面来说，我觉得要因人而异。如果患者在治疗的过程当中，疾病控制的很好，免疫药物的长期应用没有带来身体的不适，我觉得可以考虑继续再用。但是标准应该是两年，那么停药以后怎么办？停药应该多观察，如果疾病再次出现进展或者是反弹了，这个药物还可以重启，也有相当一部分病人可以再次获益。
在对一些年纪比较大的患者，如果他疾病控制也很好，肿瘤体积只剩残留的一公分左右，如果用够了两年，也暂时也可以停一停。
关于用药时间，如果按照规范走，那就是用够两年，那么两年后到底要不要停药？还是要请你的主管医生根据你的病情、年纪、器官功能，不良反应和肿瘤负荷来决定暂时停药，还是继续用药。这个因人而异，需要个体化的分析决策。
从临床实验和我们用药经验来说，发热只是免疫药物不良反应的其中一个表现。有些患者可能只是一些低热，有些人也会烧到40度，有些人发热两三天就过去了，我们碰到时间长到烧40多天，慢慢才好。
并不是说出现了不良反应，它就一定有效。而免疫相关的不良反应跟疗效呈现一个什么样的关系，现在并没有一个定论。
但是不能因为出现了不良反应走向两个极端，一个就是患者觉得都出现不良反应了，不能随便停药，要继续用，但是如果不良反应的级别很高，有可能会是要命的。另外一个就是出现不良反应以后，患者觉得不舒服，就不要再用了。
用不用药不是取决于患者有没有出现不良反应，而是这个反应能不能耐受，经过医生积极的处理，能不能很快的缓解。如果能够耐受，经过处理，能够很快的缓解，一般会经过6周（两个周期）以后进行评估。疾病稳定或疾病缩小的这些病人，我们都被判定为是免疫治疗有效的病人。这部分患者再继续用药，长期获益的概率还是比较大的。所以现在还没有强的证据说明出现了发热，就和疗效好与不好有关，是否继续用药还是要听医生的。
第一个要看不良反应发生的器官，第二个要看不良反应发生的级别，第三个还要参考一下，免疫治疗的疗效，这些因素综合考虑以后，来决定要不要免疫重启。
比如说，如果免疫不良反应是一个皮肤的毒性，只是一些皮疹，甚至是一些苔癣样的皮疹，即便是发生了三级，经过处理以后，这部分病人完全可以免疫重启。还有甲状腺的不良反应，往往在短期内出现一个甲亢，随着时间的推移很快会变成一个甲减。对于这些甲减的病人，我们会做一个激素的替代治疗。像这种内分泌系统的异常，很少影响药物的使用，也就是说内分泌的不良反应经过激素替代治疗以后，几乎都不停药。
但是如果不良反应是发生在心肌炎，或者是脑炎、肌炎，即便是二级、一级，我们处理完以后可能也不会再重启。如果免疫性的心肌炎严重到三级以上是肯定要终身停药，不能再用。所以这是发生的器官不同。
还有一个就是发生的级别，一般来说一级的可以继续用药并进行密切的观察，到了二级总体来说要暂时停药，给予积极的处理，如果它降到一级以后，就可以再重启。但有些器官毒性发生三级，如提到的心肌炎，免疫相关性的肺炎，我们就不再使用了。
另外还要考虑它的疗效。如果发生了不良反应，经过疗效评估以后，疾病都是一个进展，不管是一级还是二级，肯定就不能再用了。因为除了出现的不良反应，且从疗效评估上没有效果。还有一种情况就是疾病稳定，病灶有缩小，但缩小的幅度不是很明显，这部分病人不良反应控制以后，应该要最大限度的争取重启。这部分病人很有可能继续用药以后可以获得一个疾病的缓解。
如果是免疫药物用了以后效果非常好，肿瘤体积有明显的缩小，但是出现了二、三级的不良反应，重启以后风险比较大，这一部分病人应该就是不忙着重启。要多加观察，等疾病开始抬头了，有这个趋势了，我们再重启。所以我们要根据不同的病人，给予不同的处理，主要还是评估重启以后的风险和它的获益。
另外还要考虑在处理不良反应的时候，它对激素的敏感程度，有些患者一用激素不良反应很快就纠正了，就意味着他对激素很敏感，我们有办法能控制。但是如果是一些对激素不敏感的不良反应，还是要慎重，有可能会失控。所以关于重启我觉得是需要关注这几个方面。
补充一点就是在药物疗效评估有效的情况下，重启免疫治疗应该继续使用同一种药物，如果是疾病进展了，再次重启免疫治疗就要换药了。
关于药物的耐药有两种，一个叫原发性的耐药，一个叫继发性的耐药。原发性的耐药就是患者用上免疫药，第一次评估疾病就是进展，没有效果。继发性的耐药就是它曾经起过效果，到后面又没效了，这种比较多。碰到这种情况，我们现在也有一些处理办法。第一个就是如果原来用了 PD-1的单抗，你可以换一个PD-L1的单抗。还有前面用K药，后面再换一个卡瑞利珠单抗是不是也可以。但是这种有效率比较低，根据我们回顾性的研究，大概有效率在6%左右，通常我们不推荐这种方法。
第二种方法，在原来耐药的基础上，调整一下治疗策略。原来是单药，现在可以和化疗药物联合一下；如果原来已经联合了化疗药物，现在可以把化疗药物换一换；或者原来就是用了化疗药物，现在可以在化疗药物的基础上加一个抗血管生成药物。通过治疗策略的调整，就能把有效率提高到30%左右。
另外还有一些措施就是，虽然这些都是晚期病人，但还要看他有没有局部治疗的机会，或者是远处寡转移的治疗机会，给患者做一个局部的放疗。或者是把免疫药物停下来，专门在给他做一些单纯的化疗。经过化疗和放疗以后，再来使用免疫治疗，特别是用过放疗的病人，真实世界当中回顾性分析，有效率就可以提高到60%，所以这是目前克服耐药可行的一个好的办法。
现在有很多小分子的多靶点的抗血管生成的药物，在原来的基础上，联合一些这样的药物，一个作用于肿瘤的免疫微环境，一个是作用于肿瘤的血管微环境，也可以提高有效率，克服耐药。目前在研究的还有双免联合，免疫药物和靶向药物的联合，免疫药物跟跟偶联物的耦合剂的一些联合，这些都是未来的治疗前景。
前面提到的几种治疗措施应该是目前在临床实践当中是可行的，后面这三四种都是处于探索阶段，还要等待未来看看这些方法最终能不能取得成功。
目前关于免疫治疗的很多问题仍是研究的热点，有很多不确定的因素，随着越来越多的临床研究结果的出来，在不远的将来，我觉得肯定会有一个明确的答案的。
专家简介
刘春玲 教授
新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科主任
新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科二病区主任，主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO免疫专委会委员
中国医药质量管理协会细胞质量控制与研究专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常务委员
新疆卫健委“癌痛规范化治疗”专委会副主任委员
新疆抗癌协会第三届理事
新疆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专委会委员
自治区药品不良反应监测专家库成员
中国医疗保健国际交流促进会第二届神经内分泌肿瘤分会委员
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：稿定设计