【开工大吉】ASCO GU 2019 有趣的摘要

目录

花絮篇

  • NKTR-214

  • PSMA-CART

RCC篇

  • Checkmate-214 update

  • KEYNOTE-426 pembro+axitinib

  • pembro+cabo

  •  CB-839+cabo

  • durva+savolitinib

  • TIVO-3

CRPC篇

  • Xtandi Ph3 ARCHES

  • Pembro+Olaparib  KEYNOTE-365 Cohort A

  • Nivo+Ipi CheckMate 650

  • Niraparib

花絮篇

NKTR-214 + nivolumab in first-line advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated results from PIVOT-02.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169673/abstract

随着样本扩大，ORR 从ASCO 2018的60%(6/10)滑落到48%(11/23)


A phase I clinical trial of PSMA-directed/TGFβ-insensitive CAR-T cells in metastatic castration-resistantprostate cancer.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169813/abstract

CAR-T在前列腺癌中疗效的一个限制就是会遇到像肿瘤细胞分泌高水平TGF-β在内免疫抑制微环境。PSMA-CAR T共表达dominantnegative TGFβ受体(TGFβRdn)阻断了CAR-T细胞的TGFβ通路来去除免疫抑制，促进T细胞的浸润、增殖和细胞因子分泌，逆转T细胞耗竭、延长持久性并增强抗肿瘤免疫效应。

FIH的Ph1临床来评估CART-PSMA-TGFβRdn治疗mCRPC的安全性和初步疗效。初期的剂量扩张阶段Cohort 1和Cohort 2患者无需进行淋巴清除直接按照3+3的步骤分别接受1-3 x 107/m2 或 1-3 x 108/m2剂量输注CART-PSMA-TGFβRdn细胞，而Cohort 3患者在接受环磷酰胺和氟达拉滨清除淋巴细胞后输注MTD的CART-PSMA-TGFβRdn细胞。所有患者在基线状态以及接受细胞输注和进展后第10天进行肿瘤活检。对CART-PSMA-TGFβRdn DNA进行q PCR评估CAR-T在外周血的扩张和持久性以及向靶组织的运输。多种免疫检测评估CART-PSMA-TGFβRdn细胞的生物学活性。Cohorts 1 和2完成后没有发现DLT， CRS可逆且被tocilizumab控制。2018年9月Cohorts 3开始入组。

之前在ProstateCancer Foundation上提交过Cort 1和2的初步结果：

1）Cohort1和2各3人接受CART-PSMA-TGFβRdn细胞输注，所有的输注细胞均达到设定的转染效率。细胞动力学评估显示在外周血观察到了CAR-T细胞扩增。

另外在接受输注后肿瘤组织活检也检测到CARDNA copy（7ND，8的分析延迟），证明CAR-T运输到肿瘤组织。

Cohort 2有2pts 发生3级CRS，1pts 发生CAR-T神经毒性需要糖皮质激素。3级CRS与显著升高的炎症因子IL-6, IL-15, IL-2, IFNγ相关，所有的CRS可以用tocilizumab(anti-IL6R)恢复。没有发生DLTs。

CART-PSMA-TGFβRdn细胞治疗mCRPC安全可行，观察到了CAR-T细胞的扩增和靶向肿瘤组织的运输。观察到了有临床上明显的CRS，这也是CAR-T治疗生物学活性的关键marker。为了进一步评估CART-PSMA-TGFβRdn的扩增、持久性和抗肿瘤疗效，正在开展中的cohort3评估淋巴细胞清除同时结合CARTPSMA-TGFβRdn的连续再输注。同时计划通过严格分析完整的肿瘤浸润T细胞表型、前列腺肿瘤细胞微环境、循环肿瘤物质及T细胞亚型来研究适应性耐药的机制。

RCC篇

Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC).

https://meetinglibrary.asco.org/record/169451/abstract

研究者评估的CheckMate-214的30个月的随访数据（注：OS、PFS和ORR预设的α分别0.04、0.009和0.001）

Pembrolizumab(pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for locallyadvanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC): phase III KEYNOTE-426study.

Pem+Axi对比Suntinib一线治疗mRCC，入组标准：透明细胞癌+先前未系统治疗+KPS≥70%

预设的优效性假设：P = 0.0001 for OS, 0.0013 for PFS, and 0.025 for ORR

详细结果

横向比较是牛逼闪闪（本来想偷懒用angelababy的图，但有些是错的——不过即使错了依旧掩饰不了KN426的牛逼闪闪）

这是汇总了KEYNOTE-426、Javelin Renal 101和FDA批准的所有mRCC的药物的的部分关键数据，可以横向比较下

Conclusions:Pembrolizumab + axitinib provided superior OS, PFS, and ORRcompared with sunitinib and had manageable safety in pts with previouslyuntreated, advanced or metastatic clear-cell RCC. These data suggest thatpembrolizumab + axitinib should be a new standard of care for this population.Clinical trial information: NCT02853331

Pembrolizumab (pembro) andcabozantinib (cabo) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma(mRCC): Phase I results.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169541/abstract

Pembro+Cabo in mRCC的Ph1结果：

入组8名患者（6男2女）接受Pembro200mg IV q3w + cabo 40mg QD (Cohort1 ：5 pts)或60mgQD (Cohort2 ：3 pts)，Cohort1中2pts因为少了25%Cabo剂量而每日有左DLT评估，中位年龄52.5y(range40-68)，7pts ccRCC，分别7pts和1pt  MSKCC中危和高危，所有患者先前接受过肾切手术，先前治疗中位数1(range1-3)

未发现DLT，1-2级药物相关AE包括疲劳(87.5%)、体重减轻(75%)、厌食(50%)、腹泻(50%)、味觉障碍 (50%)和异常肝功能检测值(50%)。1pt在第三个疗程后有着cabo引起的可逆性后部脑病综合症的3级sAE，1pt同时发生3级高血压、厌食和惊厥但都在DLT评估窗口外。40mg组无需剂量减低，60mg组1pt在第五个疗程后降低到40mg。所有患者评估缓解，2PR 5SD 1PD，临床获益87.5%，未发现PD-L1水平与缓解的相关性

结论：确定MTD pembro 200mg q3w + cabo 60 mg QD，Ph2的剂量扩张正在进行并可能将根据具体患者的经历及长期耐受，早期疗效令人鼓舞。

【注】根据入组标准，应该是≥2L

另外有人问这个研究的意义，看下Sponsor就知道了，不会撞车。

CB-839, a glutaminase inhibitor, incombination with cabozantinib in patients with clear cell and papillarymetastatic renal cell cancer (mRCC): Results of a phase I study.

https://meetinglibrary.asco.org/record/170230/abstract

谷氨酰胺酶抑制剂CB-839联合Cabo治疗透明细胞及乳头状肾细胞癌的1期

谷氨酰胺酶GLS是控制谷氨酰胺的关键酶，在癌细胞中代谢通路上调、过度激活，在肿瘤增殖和生存发挥重要作用

CB-839是首个进入临床的可逆的口服的小分子GLS抑制剂，在临床前模型中能够与Cabo协同抑制代谢并增强抗肿瘤活性。而CB-839单独及联合依维莫司在先前重度治疗的RCC患者中安全可控且有疗效。

CB-839+Everolimus：先前中位治疗数2

由于Cabo在2L mRCC治疗中也有着17%的ORR，这里报道了CB-839联合Cabo评估安全、疗效和RP2D的治疗≥2LmRCC的Ph1研究，当然GU18也有过poster，如下：

但是通读下来，感觉很雷同啊，直接贴原文了

样本量还是太小，放大之后ORR结果和PFS还不好判断


A phase II study investigating thesafety and efficacy of savolitinib and durvalumab in metastatic papillary renalcancer (CALYPSO).

https://meetinglibrary.asco.org/record/169449/abstract

评估METi savolitinib+ Durva治疗乳头状肾癌（PRC）的2期: PRC预后极差，需要新的疗法（之前的不管TKI还是IO联合主要针对的还是ccRCC，这部分占了RCC的60-85%，而本研究涉及的PRC只有7-14%）

单臂1/2期，入组先前未治或治疗过的mPRC患者（clinicaltrial原文Papillary cell renal cancer patients must be considered to be VEGFtreatment naive or treatment refractory to be eligible）。主要终点ORR，次要终点PFS、耐受性和OS

RP2D Durva 1500mg iv q4w+savolitinib600mg QD，2017年1月至2018年7月间入组42名患者接受该剂量其中1人最终未接受治疗，剩余41人中12%（5/12）未接受联合治疗：3pts PD、1 pt死亡和1pt PS恶化。

中位随访8.9 mo(95%CI: 6.9-10.9 mo)，IMDC评估低/中/高危比例29%/63%/7%，整体ORR27%(11/41)，PFS 3.3mo (95% CI: 1.5-NR mo)。而在先前未治的患者（n=28）中ORR和PFS分别29%(8/28)和12.0 mo (95% CI: 1.5-NR) 。

15pts报道有3-4级毒性，3pts因毒性终止治疗全部肝毒性。

后续biomarker分析将包括PD-L1和MET表达。

结论：联合治疗PRC证明了安全性和一定的临床活性

TIVO-3: A phase III, randomized,controlled, multicenter, open-label study to compare tivozanib to sorafenib insubjects with refractory advanced renal cell carcinoma (RCC).

https://meetinglibrary.asco.org/record/170191/abstract

先前在一线治疗mRCC的TIVO-1研究中Tivozanib (T)相比sorafenib (S) 延长了PFS：11.9 vs 9.1 mo (p = 0.042, HR = 0.797)，但是后续治疗交叉不平衡（sorafenib治疗组在病情恶化时几乎全部转入Tivozanib）引起OS更偏向sorafenib，1L mRCC NDA被FDA拒绝。

TIVO-3 是一项比较Tivozanib和sorafenib治疗晚期难治性RCC的随机对照多中心开放标签的3期研究，入组了包括一轮S和T以外的TKI在内的先前2-3轮系统治疗后失败的mRCC患者，IMDC根据危险程度和治疗类型分层并1：1随机分配至T和S组。主要终点PFS，次要终点OS、安全性、ORR和DoR。

两组基线平衡。60%和40%先前接受过2L和3L治疗，28%接受过检查点抑制剂治疗。

主要终点：相比S，T显著提升PFS：5.6 (95% CI 7.3-5.3) v. 3.9 mos (95% CI 5.6-3.7)(HR 0.73; p=0.02)，2年PFS 18% vs 5%。T和S组ORR 18%和8%。

次要终点：T和S组的≥3级TRAE分别44%和55%。T相比S组中因AE引起的剂量减低(24% v. 38%)、治疗中断(48% v. 63%)和终止 (21% v. 29%)更低。

因此在先前治疗的患者中T组在PFS、2年PFS率和ORR上优于S组，可耐受性也更好。OS数据将在会议上发布。

前列腺癌篇

Phase 3 study of androgen deprivation therapy(ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitiveprostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial.

https://meetinglibrary.asco.org/record/170727/abstract

雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺(ENZA)已经在转移及非转移性去势抵抗前列腺癌中证明了临床获益，而ENZA联合去势治疗(ADT)在转移性激素敏感的前列腺癌(mHSPC)中疗效还未知。

在多中心双盲的临床3期ARCHES研究中，mHSPC患者根据疾病容量负荷与是否接受过多西他赛治疗分层并按1：1随机到ENZA（160mg QD）+ADT和安慰剂（PBO）+ADT组接受治疗直至PD或不可耐受毒性。主要终点放射性检查的无进展生存（rPFS），次要终点包括PSA进展时间、PSA水平、客观缓解率和OS。

1150 患者随机至ENZA(n=574)组和PBO组 (n=576)，两组基线平衡，整体上诊断初期就有远端转移，63%高容量疾病负荷，18%先前多西他赛治疗，中位随访时间14.4 mo，详细数据见下：

Conclusions: ENZA + ADTsignificantly improved rPFS and other efficacy endpoints vs PBO + ADT in menwith mHSPC, with a preliminary safety analysis that appears consistent with thesafety profile of ENZA in previous CRPC clinical trials.

Keynote-365 cohort a: Pembrolizumab(pembro) plus olaparib in docetaxel-pretreated patients (pts) with metastaticcastrate-resistant prostate cancer (mCRPC).

https://meetinglibrary.asco.org/record/170224/abstract

Pembro或Olaparib都在经2代激素治疗治疗与化疗后进展的mCRPC中发现了活性。在研究Pembro联合治疗mCRPC的伞式研究KEYNOTE-365（分别联合Olaparib、泼尼松和恩杂鲁胺），这里报道pembro联合olaparib的cohort A的早期结果。

入组进展在骨或软组织检查PSA或影响学筛查前6个月发生的mCRPC患者。先前接受过多西他赛治疗的，可以在接受一轮其它化疗并接受≤2轮2代激素治疗。给药方式：pembro200 mg IV Q3W + olaparib 400 mg BID。主要终点：安全性和PSA应答率（下降≥50%），关键次要终点：ORR、DCR、PSA进展时间、综合缓解率、rPFS和OS。

中位随访11mo，41 pts接受治疗，基线：中位年龄69岁、PD-L1+27%、内脏疾病42%、RECIST测量68%、同源重组修复突变HRR 0%，有效性数据见下表：

安全性方面，95%(39/41)报道发生TRAEs，最常见(≥30%)：贫血(37%)、疲劳 (34%)和恶心(34%)。51%(21/41)发生3-5级TRAEs，有2例死亡——只有1例是治疗相关（原因未知）

结论：联合治疗在先前经多西他赛和≤2L 2代激素治疗且HRR野生型的患者中证明了疗效，另外联合治疗的安全谱也和单药基本一致。

Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for thetreatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate650).

https://meetinglibrary.asco.org/record/169424/abstract

ICI mono在前列腺癌患者中取得的临床获益有限，可能是因为冷肿瘤微环境，这里报道了CheckMate-650中的NIVO+IPI联合治疗mCRPC的安全性和有效性。

2代激素治疗后进展但未接受化疗以及在接受紫杉类化疗失败后进展的mCRPC患者分别进入Cohort1和2，接受4次NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W后Nivo 480mg q4w维持。共同主要终点ORR和rPFS，次要终点安全性，探索性终点是biomarker和疗效的相关性。

78名患者至少随访6mo，Cohort 1和2 ORR分别 26%和10%，两组中都是在PD-L1≥1%、DNA损伤修复(DDR)、同源重组缺陷(HRD)和高TMB(高于中位值)的亚组中更高。而在所有PSA应答的患者中，4pts4 PSA <0.2 ng/mL。

总的来说： mono不够combo来凑 In a malignancy where immune checkpoint inhibitormonotherapy has previously shown limited success, NIVO + IPI demonstrated activity in pretreated pts withmCRPC, particularly in a biomarker-enriched population, with a safety profileconsistent with this dosing schedule.

Phase II study of niraparib inpatients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) andbiallelic DNA-repair gene defects (DRD): Preliminary results of GALAHAD.

https://meetinglibrary.asco.org/record/169919/abstract

mCRPC在雄激素受体抑制剂(ARi)和多西他赛后的治疗缺少新的药物。GALHAD研究是正在开展中的开放标签的评估Niraparib在ARi和多西他赛治疗后进展的有着DNA损伤基因缺陷(DRD)的mCRPC患者中的治疗的2期研究。DRD定义为BRCA1/2、ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2基因的病理性突变（包括纯合子缺失）。

截止至2018年9月10日，123pts登记，其中39pts有着BiallelicDRD (23 BRCA1/2)，中位随访 5.7 mo (2.0–23.7)。下表根据BRCA1/2是否突变列出了缓解率： BiallelicBRCA1/2的综合缓解率和客观缓解率分别65%和38%

横向比较下，38%的ORR和CLOVIS的Rucaparib的44%接近

38%(3/8)有着可测内脏转移的患者显示客观缓解。在缓解的pts中，持续治疗时间超过4mo和6mo的分别13pts和8pts，14名患者仍在治疗中。

最常见的3-4级血液学AEs包括：贫血(25%)、血小板减少(15%)，可以通过剂量减低或者中断解决；而最常见的3-4级非血液学AEs：虚症(6%)和高血压(5%)。

These results suggest niraparib has compelling activity asmonotherapy for pts with treatment-resistant mCRPC, particularly those withbiallelic BRCA1/2 identified by a blood assay.

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