BRAFi+MEKi+anti-EGFR三联获NCCN推荐治疗BRAF V600E+ CRC
作为一个5月2号需要坚守工作岗位的人，深深的感到无上荣光，我劳动我骄傲！
2019版的NCCN指南相比18版，将BRAFi+MEKi+anti-EGFR三联方案推荐用于BRAF V600E突变阳性的晚期或转移性结直肠癌的后线治疗
2018版的指南中推荐用于该突变CRC治疗的方案只有Irinotecan + cetuximab/panitumumab+ vemurafenib，也就是化疗+anti-EGFR+BRAFi
我们知道，EGFR及下游通路之一的RAS-RAF-MEK-ERK在细胞增殖中起到了关键的作用，很多肿瘤中都出现来这条通路上关键基因的异常表达或者突变。就拿这次讨论的CRC来说，摘自本版NCCN指南：
49-82%的结直肠肿瘤中有EGFR的过表达，但是IHC强度并没有和对cetuximab/panitumumab的缓解有相关性，所以EGFR testing is not recommended, and no patient should be considered for or excluded from cetuximab or panitumumab therapy based on EGFR test results.但是anti-EGFR治疗的有效率只有10-20%，很多时候下游的基因突变也无法对anti-EGFR产生应答，目前已知的包括：1）RAS突变，其中最常见的KRAS exon2突变（eg G12C、G13D）占了CRC的40%，其他如KRAS exon2野生型但exon3、4及NRAS2、3、4突变也占了占了CRC的10-17%，另上述还只是单独的情况，还有多点突变共存的情况也有一定比例；2）BRAF V600E突变：很多肿瘤RAS没有突变但是依旧无法对anti-EGFR产生应答，就是RAS下游的RAF发生突变，最常见的就是BRAF V600E，这部分占了整个CRC的5-9%——再次强调，绝大多数临床指南上讲的BRAF V600E指的是没有KRAS exon2突变的情况，和RAS突变引起持续自激活一样，该突变同样也可以绕开cetuximab或panitumumab的抑制。
BRAF V600E突变的CRC侵染性较强，预后差，单纯化疗 w/o anti-EGFR的疗效都很差，直至BRAF V600E抑制剂vemurafenib和dabrafenib单药获批BRAF突变的晚期黑色素瘤，并在携带该突变的肺癌、甲状腺癌等其他肿瘤中也显示了疗效，为CRC的治疗带来希望。最早是vemurafenib在表达BRAF V600E的CRC细胞系和PDX模型中证明可以阻滞癌细胞增殖并抑制肿瘤生长，基于此开展了一项vemurafenib 以最大剂量960mg BID治疗BRAF V600E CRC的前瞻性研究NCT00405587，入组了21例患者（超过70%先前接受过3轮以上治疗），获得1例PR和7例SD，PFS 只有2.1mo和之前的化疗数据比并没有显示持续的疗效优势，而3级以上不良事件方面高达71%和黑色素瘤中接近，其中包括23%的BRAF抑制剂特有的鳞状细胞皮肤癌。vemurafenib在黑色素瘤中ORR高达48%，而在CRC中只有5%，主要是还是肿瘤发生机制的差异，黑色素瘤细胞不是上皮细胞，单独靶向BRAF V600E可以有效抑制MAPK通路，而CRC中单独抑制BRAF V600E可能反馈激活EGFR信号来重新激活整个MAPK通路，这个假说也得到了体内和体外研究的验证。因此第二轮尝试就是同时抑制BRAF和EGFR，15名先前化疗失败（分别53%和47%先前接受过1轮和2轮系统化疗）的BRAF V600E的CRC患者入组接受vemurafenib和panitumumab的治疗，在12名可评估疗效的患者中10人出现了肿瘤缩小其中2例PR，而不良事件中皮肤毒性相对单药要少一些。
随后开展的SWOG S1406研究（NCT02164916）中尝试对比irinotecan + cetuximab + venurafenib 对比 irinotecan + cetuximab 治疗 BRAF V600E+的CRC，这是一项随机、多中心、开放标签的2期临床，入组患者需要先前接受过1-2轮化疗，允许对照组在进展后交叉，主要终点PFS，次要终点OS、ORR和TRAEs
从基线看55%患者属于2线治疗，和上文的二联疗法接近
随访7.3mo后发现：
IC组有48%在进展后交叉到VIC组，这部分患者PFS 5.8mo
发现加入vemurafenib后PFS从2.0mo延长到4.3mo，疾病进展风险降低52%
vemurafenib的加入使得PFS在大多数亚组中得到显著延长，尤其是在：右半肿瘤、先前未接受过irinotecan（5.7 vs 1.9mo）、微卫星稳定(MSS)及PIK3CA突变的患者中
OS 9.6 vs 5.9mo 死亡风险降低27%但是并没有统计学差异，可能还是因为交叉的原因，ORR和DCR提升明显 16% vs 4%和67% vs 22%，交叉患者的OS、ORR和DCR分别12.1mo、16%和67%
安全性方面：三联组的因AE引起的治疗终止更多 16%vs6%，3-4级AE也是三联组更高：中性粒细胞减少 33% vs 7%、贫血 13% vs 0%、恶心 20% vs 2%
所以NCCN将vemurafenib+irinotecan+cexitumab/panitumumab推荐用于BRAF V600E+ mCRC的治疗的同时还是指出：Overall, the panel believes that evidence increasingly suggests that BRAF V600E mutation makes response to panitumumab or cetuximab, as single agents or in combination with cytotoxic chemotherapy, highly unlikely, unless given with a BRAF inhibitor (eg, vemurafenib).
同时有研究表明相比单独靶向BRAF，同时靶向BRAF和下游的MEK能否避免单药耐药的旁路激活，最早也是在黑色素瘤中获批darabfenib+trametinib。而在NCT01072175的研究中探索了dabrafenib + trametinib治疗BRAF V600E+ CRC，入组了43名患者，从基线来看还是属于重度治疗：33%和51%先前分别接受过2轮和≥3轮治疗，47%先前未接受过EGFR抑制治疗。从结果来看，ORR和DCR分别12%和56%，PFS3.5 mo, 其中包括1例CR其DOR>36mo，另有10人在组时间>6mo。安全性方面AE和黑色素瘤报道的基本一致，最常见的AE是发烧、恶心和疲劳，因AE引起的剂量下调、剂量中断和治疗终止分别40%、58%和9%，发烧是引起剂量中断(30%, 13/43)和剂量下调(28%, 12/43)的最主要因素。
随后一项探索D+T基础上加Panitumumab的研究，首先是剂量递增部分（NCT01750918），没有发现明显的DLT，最常见的AE中，D+P组：痤疮样皮炎（1-2级 55%）、疲劳（1-2级 45%）；D+T+P三药组：腹泻（1-2级 69%； 3级 9%）、痤疮样皮炎（1-2级 47%；3级 9%）,疗效数据方面，三药组在数字上也有提升：ORR 26% vs 10%
所以该研究进入第二部分，对于剂量探索阶段中三药组的D 150mg BID+T 2mg QD+P 4.8 or 6mg/kg Q2W进行扩大样本研究，同时设立T+P组作为探索。研究的主要终点是安全性，次要重点包括ORR、PFS、OS
基线情况：以2-3线治疗为主，三药组有23%属于1线治疗、14%先前接受过anti-EGFR治疗
先看安全性结果，整个研究中各个分组几乎所有患者经历了药物相关的AE，D+T+P三药组药物相关的sAE比例略高于T+P和D+P，虽然有2例致死sAE，但是和药物不相关，而在因AE引起的治疗终止、剂量下调和剂量中断及延迟的比例上三药组中的panitumumab两个剂量之间比较接近，整个三药组和T+P双药组基本接近，都是高于D+P双药组。
面看下三药组和双药组的比较：统计了三药组中≥30%的AE，三药组和T+P在任意级别的AE谱上接近，都是以皮肤毒性为主，但是3-4级别要高，最常见的包括皮疹（3-4级 11% vs 0，任意级别 31% vs 31%）、痤疮样皮炎（3-4级 10% vs 18%， 任意级别59% vs 53%）、腹泻（3-4级 7% vs 2%，任意级别65% vs 73%）、疲劳（3-4级 7% vs 0%， 任意级别49% vs 25%）；而D+P组不管是任意级别的AE还是3-4级AE都低于三药组和T+P组
疗效方面：三药组中确认的和未获确认的ORR分别21%和32%，相比双药组和之前的治疗获得了更佳的缓解数据，同样PFS上都是更有优势，OS数据还不成熟
另一项三药组合是Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab的BEACON CRC Study的Safety Lead-in，针对先前接受过1-2轮治疗的但不包括RAFi、MEKi和anti-EGFR，共入组30人，分为剂量确定和扩张两个队列
基线：其实从先前治疗线程看，和SWOG S1406比较接近，另外基本是MSS
仍有20%患者在组
整体缓解率48%，其中先前接受过1次和2次治疗的分别62%和31%，DCR 93%
43%的缓解者缓解时间>6 mo
DOR 5.5 mo
和SWOG S1406的比较，可以看出几乎所有的患者的病灶相比基线都有缩小
药物暴露时间7.9mo，按照先前治疗线程划分如下
PFS 8.0 mo，先前1轮和2轮治疗的分别8.0和8.1 mo，还是要看大样本的结果
OS Not Reached，大于15mo，1年OSR 62%
最后看安全性，所有患者都报道AE，其中3-4级70%，因AE引起的治疗终止20%与D+T+P接近，但是剂量中断或调整只有17%远远低于D+T+P，整体上安全性和可耐受性更好
具体的AE上，需要注意的是相比D+T+P中常见的皮肤毒性，这里3-4级中多了CK（肌酸激酶）升高和AST升高，但是并没有说明是否是治疗药物相关；除此之外没有新的安全性事件报道
整体上这些数据证明了ENCO+BINI+CETUX治疗BRAF V600E+ CRC的安全性和有效性，相当于以前鬼子进村时候在前面趟雷的皇协军，是支持进一步开展BEACON CRC3期研究的
最后强调下，NCCN指南纳入并不意味着后面的三期临床可以做出有兼顾统计学差异和临床意义的结果，但至少论证了治疗BRAF V600E+ CRC时以突变靶点为中心向上游靶向EGFR来抑制反馈激活，向下游靶向MEK来抑制旁路激活，实现对MAPK通路的深层次抑制，也给实际临床上的后线治疗提供了可选的方案
但是有2点需要指出：
1）RAS突变：上文提及的针对BRAF V600E+ CRC不管是三联还是二联，都有一个前提就是RAS是野生型，但是在MEK116833研究的41%PD患者中出现了RAS突变，成为主要的获得性耐药机制
2）虽然靶向EGFR指南同时推荐Cetuximab和Panitumumab，但我个人直觉应该是前者更优，毕竟属于Ig G1，ADCC、CDC都强于Panitumumab所属的Ig G2，这样就任尔AGCT四个碱基怎么突变了