2月肺癌月报 | 靶向ALK、MET突破连连，O药、Rova-T折戟SCLC又与何人说？

基于PubMed、Clinicaltrials.gov以及NextMed数据库，2021年2月的《MedWatch-肺癌研究月报》共筛选出10项值得关注的肺癌重磅临床研究（以期刊发表为准，未纳入学术会议披露的相关研究）。其中，包括首个双免疫（O+Y）新辅助治疗NSCLC的II期随机NEOSTAR试验，首个抗PD-1联合多靶点抗VEGFR-TKI（信迪利单抗+安罗替尼）一线治疗NSCLC的Ib期研究，以及靶向ALK/MET/EGFR exon20ins的重要突破（涉及劳拉替尼、卡马替尼、Mobocertinib ）；此外O药和Rova-T针对复发SCLC二线治疗的两项III期研究均以失败告终。摘选关键信息见下，供诸君参考。

1. 纳武利尤单抗±伊匹木单抗新辅助治疗可手术NSCLC患者：2期随机NEOSTAR研究结果

CheckMate-227研究显示，Nivo+ipi双免疫治疗用于一线转移性NSCLC时可显著延长患者总生存期，然而尚不清楚该联合治疗对可手术切除NSCLC的免疫微环境的影响。2月18日，Nat Med报道了Nivo+ipi用于可手术NSCLC新辅助治疗的2期随机NEOSTAR试验的结果。

研究结果显示，在可手术的NSCLC患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗可有效增强患者的病理反应、肿瘤免疫浸润和免疫记忆，建议进一步的研究。

详细报道：主要病理学缓解近50%！首个O+Y新辅助治疗NSCLC的II期试验发表，“去化疗时代”更近一步？

2. Mobocertinib (TAK-788) 用于既往已治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的活性及安全性：一项1/2期临床研究结果

表皮生长因子受体（EGFR）第20号外显子插入突变（EGFRExon20 ins+）晚期NSCLC的预后较差，这类患者对目前可用的EGFR-TKI及化疗获益有限，尚无针对EGFR Exon20 ins阳性晚期NSCLC的靶向疗法上市。目前针对此类患者主要的在研药物有：

2月25日，CancerDiscov报道了Mobocertinib用于EGFRExon20 ins+晚期NSCLC患者的1/2期临床试验的结果。

Mobocertinib的常见的不良事件和poziotinib类似，都是EGFR WT驱动的相关毒性，如腹泻、皮疹等。

3. 西米普利单抗单药用于一线治疗PD-L1≥50%的晚期NSCLC：一项多中心、开放标签、全球性、3期随机对照临床试验

2月13日，Lancet报道了EMPOWER-Lung 1研究的结果。EMPOWER-Lung 1研究是一项开放标签、随机、多中心的III期试验，纳入710例不适合手术切除或现有放化疗方案、在接受现有放化疗方案后进展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未经治疗的转移性IV期NSCLC患者，所有患者均有PD-L1高表达（≥50%）。

相比K药和T药：

在PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中，与化疗相比，Cemiplimab单药治疗显著提高了OS和PFS，为这一患者群体提供了一种潜在的新的治疗选择。

详细报道：西米普利单抗Ⅲ期EMPOWER-Lung 1研究：PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗或再添新翼

4. Ⅲ期NSCLC患者接受放化疗后使用度伐利尤单抗的四年生存期：PACIFIC研究的最新进展

2月19日，JTO报道了PACIFIC研究的四年随访临床结果。PACIFIC研究是一项随机Ⅲ期临床研究，针对不可切除、接受同步放化疗后未进展的III期NSCLC患者。既往结果显示，Ⅲ期NSCLC患者在根治性放化疗后使用度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗，可以显著改善患者的PFS和OS。

5. 度伐利尤单抗巩固治疗在EGFR及HER2突变的不可切除III期NSCLC患者中的作用

尽管度伐利尤单抗巩固治疗在不可切除的III期NSCLC取得了进展，但并非每个患者都能从中获益。2月1日，JTO报道了一项回顾性研究，发现了预测度伐利尤单抗在III期NSCLC疗效的标志物。

研究纳入了36例不可切除的III期NSCLC患者，他们都在根治性放化疗后接受了durvalumab巩固治疗。研究发现，有14位在ERBB家族基因有突变，包括11个EGFR和3个ERBB2。ERBB2/EGFR肿瘤突变人群更可能是非吸烟者；而在年龄，性别，PD-L1表达和既往化疗方案类型上相似。与EGFR/ERBB2野生型队列相比，ERBB2/EGFR突变人群的无病生存期明显缩短（7.5个月vs NR，p = 0.04）。

该回顾性研究显示，durvalumab巩固治疗在ERBB2/EGFR突变型肿瘤患者中疗效较差，但需在前瞻性研究中对此进行验证，并为ERBB2/EGFR突变的III期NSCLC制定其他治疗方案。

6. 信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的Ib期研究

既往IMpower150等多项研究已经证实，免疫检查点抑制剂（ICI）与抗血管生成治疗具有协同效应，但ICI联合抗血管生成络氨酸激酶抑制剂用于晚期NSCLC患者的证据仍然很少。JTO发布了一项Ib期临床试验的结果，提供了信迪利单抗（PD-1抑制剂）与安罗替尼（抗VEGFR-TKI）作为晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。

安全性方面，信迪利单抗+安罗替尼的≥3级不良事件发生率为54.5%，以3级高血压为主（9.1%）。未观察到4级治疗相关不良事件（TRAEs），发生1例5级免疫相关肺炎。

该研究是第一个评估抗PD-1抗体联合多靶点抗VEGFR-TKI用于一线治疗NSCLC患者的研究。结果显示，信迪利单抗+安罗替尼在未治晚期NSCLC中有显著的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，是一种新的无化疗的治疗方案。

7. 纳武利尤单抗用于二线治疗复发性小细胞肺癌：CheckMate-331研究

SCLC是一类侵袭性很强的疾病，目前尚无一种治疗手段可以产生持久的疗效。免疫检查点抑制剂已经证明在治疗复发性SCLC上有效，CheckMate-032研究显示，纳武利尤单抗三线治疗复发性SCLC，主要终点ORR达到11.9%（N Ready. JTO.2019），基于该研究，FDA批准纳武利尤单抗用于三线治疗转移性SCLC（至少接受过铂类化疗+另一线治疗）。

然而，另一项纳武利尤单抗二线治疗复发性SCLC（至少接受过一线含铂化疗）的CheckMate-331（NCT02481830）研究却遭遇了失败。2月1日，Ann Oncol报道了该研究的结果：

虽然纳武利尤单抗未显著延长患者的OS，但是对于既往铂类化疗耐药的患者，Nivo降低了29%的死亡风险（mOS 7.0 vs 5.7,HR 0.71）。

8. Rova-T对比拓扑替康二线治疗DLL3高表达的小细胞肺癌（SCLC）的疗效和安全性：3期TAHOE研究结果

广泛期SCLC在标准的一线化疗后很快复发，目前标准的二线治疗方案为拓扑替康，但是疗效不尽人意。抗体偶联药物（ADC）是一个治疗SCLC的策略，利用单抗精准靶向肿瘤细胞并选择性的输送细胞毒药物。DLL3（Deta-like protein 3）是一种非典型Notch受体家族配体，在大于80%的SCLC和神经内分泌癌中表达，但在正常成人组织中几乎检测不到。

Rova-T（Rovalpituzumab tesirine）是一种原研抗体偶联药物，由靶向DLL3的IgG1单抗与具有DNA毒性的吡咯苯并二氮杂卓（PBD）偶联组成。在I期临床研究中，Rova-T治疗复发性SCLC的客观缓解率（ORR）和临床收益率（CBR）分别为31%和58%，并且在DLL3表达≥50%患者中获得5.8个月的中位OS。在II期TRINITY研究中，Rova-T后线治疗DLL3表达的SCLC的ORR为12.4%，中位OS为5.6个月。

2月16日，JTO报道了Rova-T治疗SCLC的III期临床研究TAHOE的结果：

相比目前标准的二线化疗拓扑替康，ROVA-T在小细胞肺癌患者中表现出较差的OS，且浆膜积液、光敏反应和周围水肿等不良反应的发生率较高。基于该研究的结果，研究者停止了患者招募。

9. 劳拉替尼对二代ALK-TKIs治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者具有显著的颅内外抗肿瘤活性

2月24日，Ann Oncol报道了一项II期研究的结果。研究表明，劳拉替尼对二代ALK-TKI治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者具有显著的颅内外抗肿瘤活性。

以上结果表明，劳拉替尼具有显著的颅内外抗肿瘤活性且安全性可控，为二代ALK-TKIs治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者提供了有效的治疗选择。

10. 一项Ⅱ期临床研究显示卡马替尼对接受过克唑替尼治疗的MET突变NSCLC具备抗肿瘤活性

2月2日，JTO发布了一项Ⅱ期临床研究，结果显示卡马替尼对克唑替尼经治的MET突变NSCLC具备抗肿瘤活性。

研究所纳入的20例患者均为MET扩增或MET14外显子跳跃的晚期NSCLC患者，在入组前均使用过克唑替尼治疗，其中3人曾接受其他MET抑制剂的治疗。患者入组后予以400mg卡马替尼一天两次治疗。

结果显示，克唑替尼和卡马替尼治疗的中位间隔时间为22天（范围4～374天），接受卡马替尼治疗的患者ORR为10%（2例），14例患者出现疾病稳定（SD），DCR为80％。在因不耐受克唑替尼而停止治疗的5例患者中，DCR为83%，其中2例患者的病灶缩小25%和28%。在4例可测量的脑转移患者的颅内肿瘤的DCR为100%。总体的中位PFS和OS分别为5.5个月（95%CI：1.3-11.0）和11.3个月（95%CI：5.5-未达到）。在卡马替尼治疗的过程中，患者血浆中可观察到新的且持续存在的MET和MAPK信号通路改变。

研究结果显示，可能由于耐药机制的重叠，使得卡马替尼对克唑替尼经治MET突变NSCLC具备中度抗肿瘤活性。

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