本文回顾了ASD患者多个模态中默认网络DMN功能失调的证据，主要关注的是ASD患者社会认知功能失调的一个特定方面-与自我相关的心理事件，也就是处理和自身相关的社会信息的能力；以及对ASD患者心理理论能力的研究，即ASD患者是否能有效推断他人的心理状态，包括他人的信念、意图和情绪。本文表明，DMN的结构和功能组织的变化以及它的异常发育轨迹是ASD重要的神经生理学特征。本文也综合了异常细胞形态学组织和E-I环路不平衡性的证据，来说明可能影响DMN网络或者全局大脑信号的底层机制。本文的观点认为，DMN核心节点的异常以及它们与其他节点间的动态功能互动的损伤会导致有关自我相对他人信息的异常整合以及损伤灵活处理社会相关刺激的能力。最后，本文提出了供未来研究参考的一些未解决的问题。本文发表在Biological Psychiatry: CNNI杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。我们首先可以通过图1来熟悉一下DMN的功能和结构在大脑中的具体mapping。从图2则可以看出，DMN与社会认知相关的网络存在大量重叠，主要包括PCC（后扣带回）, mPFC（内侧前额叶）和TPJ（颞顶联合区）节点。PCC是大脑中连接最密集的节点，基线期的新陈代谢率很高，被认为是大脑中的一个核心功能节点hub。PCC在自我相关以及他人相关的处理中发挥重要作用，包括自传体记忆、想象未来的自己、以及评价和处理他人的心理状态。mPFC和监控自己以及他人的心理状态有关，包括腹侧和背侧两部分。TPJ编码和他人相关的信息，包括预测他人的心理状态和信念以及在社会互动中的行动。
图1 使用多种成像方式和方法识别的默认模式网络(DMN)的功能和结构。(A) DMN的结构，在Shulman等人的开创性元分析中被确定为“任务负激活”区域。(B) DMN的拓扑组织，使用静息态功能磁共振成像数据和独立成分分析可以识别。(C) DMN核心中线节点，内侧前额叶皮层(mPFC)和后扣带皮层(PCC)，在结构上通过一个主要的白质通路即扣带束相连接。(D) DMN节点间结构连接的强度可以通过弥散成像进行量化。边的宽度和节点尺寸分别代表连接强度和节点度。PCC是DMN内连接最紧密的节点。(E) DMN节点之间不同的功能连接性权重，连接更强的节点在空间上更紧密，这些中线核心节点被嵌入在网络的中心。
大多数研究被试为成人，或者青少年和成人的混合。关注的区域为包括上面提到的DMN区域在内的和社会大脑相关的区域。与自我处理相关的研究表明，ASD患者PCC和mPFC活动强度降低。一项研究比较了腹侧mPFC对自我相关判断和他人相关判断的神经反应，结果显示，控制组的成年人会优先激活该区域进行自我相关判断，而自闭症谱系障碍的成年人则不会。多体素模式分析进一步表明，在成人ASD中，这些中线结构和PCC对包含社会互动的词语的语义处理不敏感。此外，机器学习算法根据这些区域的功能磁共振成像神经认知标记，以97%的准确率将个体划分为自闭症或对照组。总之，任务态功能磁共振的结果表明，在ASD中，PCC和mPFC表现出异常的自我表征模式。心理理论和心智化任务通常包括观看图像、动画或故事，并测试参与者对他人意图或心理状态的理解。以往使用这些任务的研究报告了成人ASD患者TPJ和背侧mPFC的活动减少。然而,其他研究报告只报告了ASD中单一性别的异常。一项研究显示,ASD成年人中仅有男性的mPFC和TPJ的活动相对于正常成人降低，而其他研究显示了相反的模式,表明女性ASD患者的mPFC激活降低，这体现了以往研究在小样本和任务范式上的差异带来的结果不一致的问题。少数研究对这些任务中的功能连接进行了研究，并报道了成人ASD患者TPJ与左侧颞外侧皮质以及TPJ与mPFC之间的半球间连通性下降。在ASD儿童中，基于任务的功能磁共振成像研究要少得多，这可能是由于任务配合度和头动过大的影响。当被要求推断另一个个体的情绪状态(他人任务)或判断自己的情绪反应(自我任务)时，ASD组显示随着年龄的增长，背侧mPFC激活增加，而对照组显示该区域激活随年龄降低。进一步的证据证明组间差异可能与年龄有关，该研究执行了类似的任务，但将自闭症儿童和青少年混合到一起时，没有发现显著差异。最后，使用心智化理论任务的研究报告了儿童背侧mPFC、TPJ和PCC的激活减少，而其他研究报告了ASD青少年相对于年龄匹配的对照被试激活增加。目前，我们需要更多的研究来阐明ASD功能缺陷的发育情况。现有文献表明ASD的社会障碍与DMN的功能异常有关。尽管在受试者的年龄、性别和任务类型方面存在相当大的异质性，但研究结果普遍表明，ASD的DMN节点活性降低，在加工自我相关信息时腹侧mPFC的活动减少，在加工他人相关信息时背侧mPFC和TPJ的活动减少。一个重要的限制是缺乏发展研究和基于连接的方法。尽管DMN之间有很强的互联性，而且有大量证据表明ASD是一种网络级大脑组织的紊乱，但令人惊讶的是，关于DMN在社会任务中的功能连接，我们知之甚少（任务态下的功能连接方法也比较有限）。
图3 与后扣带皮层(PCC)的连通性增加能预测自闭症谱系障碍儿童的社交障碍(A)ASD儿童表现出全脑与PCC和脾后皮质(RSC)的连接强度增加，与楔前叶(PreC)的连接强度减弱。(B) PCC与目标区之间的超连通性，包括右海马旁回、左颞极和右舌回，能预测通过自闭症诊断观察表(ADOS)社会分量表度量的自闭症儿童的社交障碍。对于RSC和PreC未观察到显著效应。如果您需要脑影像数据处理课程及服务，可浏览以下链接（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)：
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有证据表明DMN是ASD中最受影响的功能网络之一。重要的是，一些研究报告说DMN的组织异常和ASD儿童及成人的社会缺陷有关。大多数对ASD儿童的静息态功能连接研究报告了DMN核心节点之间网络内部连接的增加，而对青少年和成人的研究报告了连接的减少，对混合年龄组的研究报告了增加和减少。这些 "不一致 "可能反映了发育变化和DMN不同结点之间连接性的异质性。例如，之前提到，ASD儿童在PCC和外侧及内侧颞叶之间表现出强烈的连接增强，但在DMN亚区内却表现出连接降低（图3A）。此外，PCC的连接增强程度也能够预测着ASD儿童的社会交流障碍（图3B）。在典型发育过程中，DMN节点之间的功能连接在童年到成年过程中增加（图4A，B）。在ASD中，似乎没有一致的证据表明DMN连接随发育的增加。这表明，儿童期ASD的DMN连接性过高，在成年后可能变得连接性不足，因为ASD的长程通路未能随年龄增长而加强。最后，神经典型个体的跨网络连接也随着年龄的增长而增加（图4C），但在ASD个体中却没有，这表明ASD的关键网络内和网络间连接的发育发生了变化。
图4 默认模式网络由童年时期的不成熟状态向成年期的聚合状态过渡(A)应用于静息状态功能性磁共振成像数据的独立成分分析显示，相对于7-9岁儿童，成年人的内侧前额叶皮层功能连接更强。(B)儿童(左)和成人(中)内侧前额叶皮层功能连接强度的比较证实，发育后期内侧前额叶皮层的连接更强，特别是后扣带皮层。(C)大脑默认模式网络和其他系统之间的连接随着发育而改变。图中分别为9岁，13岁和25岁的rs-fmri脑网络。需要注意的是，一些默认网络节点(红色)在童年时期彼此隔离，但在成年时期整合得更强。现有的文献提供了趋同的证据，表明ASD患者异常的DMN组织和发育。总的来说，在儿童ASD中最常观察到的情况有三个特点：1）DMN内网络连接增加，最明显的是PCC和mPFC之间。3）DMN节点内的局部连接增加。随着年龄的增长，这些模式似乎呈现出更复杂的特征，从儿童时期的高连接性转变为青少年和成年时期的低连接性。这种连接性的改变可能是自我相关处理功能紊乱和心智化过程紊乱的基础，而DMN与其他功能系统之间的连接降低，可能反映了DMN与参与监测和关注突出刺激的网络之间进行适应性转换的困难。如上所述，现在有大量证据表明ASD中DMN的功能组织出现了异常，其中最有力和最一致的发现是来自于静息态功能连接的分析。重要的是，这些证据一致表明，ASD有一个复杂而动态的神经生物学表型，同时具有超连接性和低连接性，并随着发育而发展变化。
图5自闭症谱系障碍(ASD)关键默认模式网络节点的结构、神经化学和细胞结构紊乱。(A) ASD患儿的右颞顶交界处(TPJ)沟(红线)较神经典型患儿(蓝线)浅。(B)相对于神经正常的成年人(蓝色)，自闭症谱系障碍成人(红色)中TPJ灰质体积和评估社会运动实验中两个物体之间交互作用的能力之间的关系。需要注意的是，ASD中灰质体积越大，表现越好。(C)与成人和神经典型发育儿童相比，自闭症儿童双侧内侧前额叶皮质(mPFC)的皮质厚度增加，在ABIDE数据集的各个站点可重复。(D) ASD患者mPFC皮层皱褶的性别差异。自闭症谱系障碍男性(M)患者的皮层皱褶降低，而女性(F)患者的皮层皱褶相对于神经典型发育对照组增加。(E) 去世后ASD扣带皮层(PCC)脑组织(右)相对于健康病例(左)的异常层状结构模式。注意四和五层之间的组织异常和分化不明。(F) ASD患者(右)和神经典型发育对照(左)去世后脑组织PCC中3H-muscimol标记的-氨基丁酸A型(GABAA)受体结合密度降低;较深的颜色表示较大的受体密度。据报道，在ASD中，DMN的突出结构变化涉及皮层厚度、体积以及灰质密度。一项使用基于体素的形态测量法的研究报告了ASD儿童和青少年PCC灰质组织的改变，且与症状的严重程度有关。此外，还有证据表明，ASD患者PCC和腹侧mPFC的皮质厚度增加。使用一项皮层折叠的指标，我们最近发现，在一个混合年龄段的ASD患者中，男性而非女性患者腹侧mPFC的皮层折叠相对对照组降低。(图5D)。也有证据表明，ASD儿童TPJ的沟壑较浅（图5A），ASD成人TPJ灰质体积减少，并能预测心智化能力的缺陷（图5B）。部分研究通过测量区域间皮层厚度相关变化来描述结构网络。一项研究报告了ASD患者PCC和相邻的后枕部皮质之间的皮层厚度相关增加，和TPJ和/或角回之间皮层厚度相关增加。也有证据表明，在ASD患者中，PCC和外侧PFC皮层厚度之间的协方差减少。一项研究报告说，右侧TPJ和PFC之间的结构一致性和功能连接性在ASD成人中都有所下降。未来的研究应该用多模态方法来探究结构和功能之间的联系。一项发育研究报告称，在ASD中，DMN节点的非典型年龄相关结构变化包括双侧PCC在儿童期和成年期（7-39岁）加速变薄并与社会缺陷有关，以及随着年龄的增长（7-29岁），腹侧mPFC和TPJ的体积缩小速度减慢。未来的研究应调查体积与皮层厚度变化率之间的差异，研究为什么一些区域受到的影响与其他区域不同，并确定这些结构变化的发展轨迹。这类文献的一个主要局限性是除了大多数研究没有显示与行为的直接联系，未来的研究应纳入这一点。然而，总的来说，MRI研究指出，ASD中DMN的结构异常似乎在整个发育过程中持续存在。一些弥散张量成像研究报告了ASD中的异常白质连接。大多数研究报告说，在儿童和青少年中，连接mPFC和PCC的扣带束各向异性分数FA减少，但有些研究报告说各向异性分数下降。连接PCC和TPJ的纤维一直都很难测量，因为这个区域存在纤维交叉；一些已经研究过这个区域白质纤维束的研究发现，患有ASD的儿童和青少年在TPJ与相邻区域的各向异性分数降低。有证据表明，在典型发育过程中，从童年到成年期，扣带的FA增加，反映了PCC和mPFC之间的白质束随着发育而加强。横断发育研究的证据表明在ASD中各向异性分数的减少可能在儿童期最为突出，在患有ASD的儿童，以及患有ASD的儿童和成人的混合年龄组中，随着年龄的增长，各向异性分数增加的速度减慢。现有的文献指出，在ASD中连接DMN结构的白质完整性降低，主要在扣带束。此外，这些纤维从儿童期到成年期的成熟进程可能在ASD中是异常的。DMN网络纤维束的不成熟发展如何导致其功能连接的损害，从而导致ASD的社会缺陷，目前尚不清楚，是未来研究的一个重要方向。ASD患者DMN区域的异常细胞组织：来自死后尸检研究的证据尽管核磁共振研究提供了有关ASD异常大脑功能和结构的宏观水平信息，对人类死后脑组织的组织学分析对阐明ASD中可能出现问题的细胞过程是必要的。早期大脑发育中的神经元迁移障碍可能是ASD病理生理学的一个重要组成部分。最近对脑组织的死后研究证明ASD患者中存在细胞构筑层级模式的改变和白质神经元密度的增加。白质的神经元密度在PCC表层增加，但在纺锤形回则没有（图5E）。这种选择性的破坏表明神经元从生发区迁移到发生在妊娠16-20周的皮层板的进程在ASD中受到影响。来自大样本和其他脑区的额外研究需要证实ASD的细胞迁移障碍是否是特定于PCC的。如果得到证实，这将提供强有力的证据，证明早期对PCC细胞组织的早期损伤会对大脑发育产生不利影响，并通过对大脑核心枢纽的集中和早期破坏导致ASD表型的形成。一个著名的神经生物学理论认为，ASD的特点是在支持感觉、运动和情感过程的局部环路中的兴奋/抑制（E/I）不平衡。ASD的E/I失衡被认为改变了局部和整体的大脑信号传递，并且导致区域性fMRI信号的异常波动，导致调节灵活和目标导向行为的困难。因此，DMN已经成为在啮齿动物中使用光遗传学研究进行E/I研究的关键目标。有证据表明，啮齿动物mPFC的E/I平衡升高与社会功能受损有关，这种影响能通过增加抑制性功能而得到改善。E/I失衡的一个机制是抑制性神经元的非典型表达，由神经递质γ-氨基丁酸（GABA）调节。在早期胚胎发展过程中，GABA能中间神经元参与了对细胞迁移、分化和突触形成的调控。啮齿动物模型表明，减少在mPFC中的GABA传递会降低社交能力，这与我们的观点一致，即DMN中的E/I失衡会导致社交能力下降。有证据表明，在ASD中由GABA能中间神经元调控的信号改变能导致抑制性通路的信号改变。使用磁共振频谱以及死后脑组织，发现ASD患者GABA的表达明显减少（图5F）。ASD患者大脑皮层的细胞迁移和GABA信号传递的共同模式表明，这些缺陷发生在大脑皮层发育的早期，可能会导致整个发育过程中持续的E/I失衡和大脑连接的改变。最重要的是，这些类型的局部脑回路发育异常很可能会影响到全局脑回路的功能，特别是如果它们发生在广泛连接的枢纽，如PCC。未来需要使用磁共振光谱学结合静息态和任务态的fMRI的研究，探测ASD中GABA相关和E/I失衡相关的DMN功能障碍关于GABA对社会功能的影响的研究已经促成了对增强GABA传递的ASD特定药物的开发。例如，GABAB兴奋剂Arbaclofen已被用于改善脆弱X综合症患者的社会功能。脆弱X综合症是一种经常表现出ASD症状的遗传性疾病。在自闭症的小鼠模型中，使用苯二氮卓类药物，增强了GABA能信号，改善了社会和认知缺陷。使用局部给药的GABA兴奋剂，如阿巴洛芬，是否能改善社会功能是未来研究的一个重要课题。在大脑中，DMN主要与突显网络SN和中央执行网络相交互，因此DMN的功能异常与和其他网络的异常交互有关。一个精神病理学的三重网络模型认为与SN的异常相互作用可能导致DMN的功能障碍，并导致缺乏对社会相关刺激的参与。SN是一个锚定在前脑岛和前扣带回的大规模神经认知网络，它在检测突出刺激并以适应性和目标相关的方式将注意力资源引向突出刺激方面发挥着关键作用。因此，DMN中PCC和mPFC的激活降低可能源于对与自我相关和主观价值相关的突出社会相关线索的价值映射异常。与这一观点相一致，最近的证据表明患有ASD的儿童表现出在SN、中央执行网络DMN、和其他网络中的网络内部功能连接增强。这种网络内的超连接性可导致 "网络隔离"，限制了对复杂的社会行为必要的大脑网络之间的动态互动。与这一观点相一致，最近的一项研究表明DMN、SN和中央执行网络之间的静息态功能连接能预测ASD适应性行为的纵向改善，突出了网络间交互在ASD病理生理学中的重要性。本文对于导致ASD社会缺陷的DMN功能异常提供了系统回顾，涉及的心理过程主要包括心智化、心理理论和自我相关任务的处理，这些过程已被证明能够激活神经典型发育群体DMN的核心节点。本文将DMN功能的神经模型与ASD社会功能障碍的具体表型特征相联系，并用这一框架来划定了DMN功能在ASD儿童、青少年和成人中是如何被破坏的。大量证据表明，DMN关键节点的结构和功能破坏、它们之间以及与其他脑区的非典型连接模式在ASD的病理中起着重要作用。我们对现有研究结果的综合分析表明，关于自我和他人的信息在DMN中的异常整合是ASD社会缺陷的基础。关于DMN发育的研究提供了关于儿童复杂社会功能发育进程的新见解，也指出了在ASD中可能出现问题的社会功能组织部分。尽管对个别脑区及其相互联系的研究呈爆炸性增长，我们对大脑如何交互地处理社会相关刺激的理解仍然是自闭症神经科学的一个主要挑战。大脑回路的动态分析在这方面提供了新的可能性。灵活地在不同的思维模式和参考框架之间切换的能力是适应性社会功能的一个关键特征。ASD中复杂的社会相关障碍可能取决于多个大规模神经组织之间的相互作用。该领域的进展将取决于更好地表征DMN在ASD中的功能障碍以及与其他大脑网络的异常动态与其他大脑网络（如突显网络）的动态特定互动。本文的研究回顾还强调了研究大脑连接功能和结构的异质性模式及其在不同发育阶段的相互关系的必要性。利用量化多模态系统神经科学方法的纵向研究将在未来发挥重要作用。这包括新的计算工具、个体化图谱、网络图谱和方法学的发展，这将推动对ASD大脑异常的系统性思考。对于DMN和其他大脑系统之间的功能互动如何随着时间的推移成熟的进一步了解，以及它们如何改变社会相关信息的心理表征将为研究ASD社会交往障碍的神经生物学机制打下基础。
本文提出的ASD研究未解决的重要问题：
DMN结构异常的发生
DMN结构异常和功能异常的关系，以及随年龄的变化
E/I平衡对DMN环路和功能的影响
DMN功能异常怎样影响ASD儿童的社会信息处理
DMN特定环路的连接升高/降低对社会信息处理异常的影响
ASD的异质性和DMN异质性的关系
DMN在ASD高功能/低功能中的个体差异
DMN功能是否有性别差异，能否解释疾病的发病率和表型的性别差异
社会刺激价值和社会距离判断的异常怎样影响ASD患者社会认知失调
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