【综述】垂体腺瘤命名经得起时间的考验吗？

《Journal of Endocrine Society》杂志 2021年2月 9日在线发表澳大利亚、美国、法国、巴西、哥伦比亚、德国、日本、英国、西班牙、荷兰、挪威、以色列、瑞典等国Ken Ho, Maria Fleseriu, Ursula Kaiser,等四十一位学者联合撰写的综述《垂体肿瘤命名研讨会:腺瘤经得起时间的考验吗？Pituitary Neoplasm Nomenclature Workshop: Does Adenoma Stand the Test of Time? 》（doi: 10.1210/jendso/bvaa205.）。

世界卫生组织（WHO）对内分泌肿瘤的分类将垂体肿瘤定为腺瘤。垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)命名方法的改变引起了一些利益相关团体(stakeholder groups)的关注。垂体学会（The Pituitary Society）协调垂体肿瘤命名(PANOMEN)研讨会来讨论这个话题。垂体发育生物学（pituitary developmental biology）、病理学、神经外科、内分泌学、和肿瘤学专家，其中包括内分泌学会（the Endocrine Society）、欧洲内分泌学会（European Society of Endocrinology）、欧洲神经内分泌学会（European Neuroendocrine Association）、生长激素研究学会（Growth Hormone Research Society）、垂体外科医师国际学会（International Society of Pituitary Surgeons）所提名的代表。垂体腺瘤的临床流行病学、疾病表型、治疗管理和预后与大多数神经内分泌肿瘤（NET）不同。绝大多数垂体腺瘤是良性的，并不影响预期寿命。垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)命名的改变不能解决预后预测的主要挑战，不能确定良性垂体腺瘤为恶性肿瘤，并可能对患者产生不利影响。由于大流行病受到限制，研讨会采用了虚拟方式，向所有与会者提供了音像讲座，并就每个主题编写了大纲（précis）。反馈信息由内容主席（Content Chairs）整理和总结，并在会议主席（Session Chairs）主持的虚拟写作会议中进行讨论，会议产生了一份基于证据的草案文件，发送给所有与会者进行审查和批准。目前还没有采用PitNET命名法的理由。PANOMEN研讨会建议保留腺瘤一词，并在垂体肿瘤生物学出现新证据时重新讨论这个话题。垂体肿瘤根据大小、部位、分泌功能、细胞类型和肿瘤行为进行分类。组织学上，分类由WHO分类定义，该分类根据影响诊断病理学的研究进展定期更新。2017年世界卫生组织（WHO）将垂体肿瘤定为“腺瘤”，认识到这些病变绝大多数是良性的，只有一小部分表现出进袭性和非常罕见的是，具有恶性特征。2017年，国际垂体病理社团(the International Pituitary Pathology Club)提出将垂体腺瘤命名为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，因为产生垂体激素的细胞是神经内分泌细胞，侵袭性垂体腺瘤与神经内分泌肿瘤（NETs）有一些相似的行为。垂体学会强调了对提议的变更的重大关注，并引起了进一步的讨论。为使关键利益相关者作出贡献,垂体协会召集一个国际多学科研讨会、垂体肿瘤命名(PANOMEN),旨在解决分类垂体腺瘤如PITNET是否得到科学证据的支持,网络术语是否更合适和垂体肿瘤的代表行为与术语“腺瘤”相比,以及是否改变NET命名对病人的依然有益。研讨会规划与架构决定PANOMEN研讨会规划的指导原则是包容性、利益相关方的参与、透明度、编辑独立性以及对发言者和讨论者的无偏见选择。邀请函扩大到垂体学会相关专业学会，其中包括内分泌学会,欧洲内分泌学会、欧洲神经内分泌学会,生长激素研究会,与垂体外科医生国际学会,以及专业垂体意见领袖（to expert pituitary opinion leaders）,以确保代表在发育生物学、病理学、神经外科、内分泌学和肿瘤学方面有均衡的多学科专家。还邀请了负责编制WHO分类系列的国际癌症研究机构(the International Agency for Research on Cancer ,IARC)的领导人。PANOMEN侧重于临床流行病学、分类学、分类和进袭性肿瘤;由于大流行的限制，研讨会完全是在虚拟中进行。讲者进行远程视听讲座，并分发书面讲座大纲（précis）供所有与会者审阅。每个会议的内容主席，具有完全的编辑独立性，综合发言人的大纲和参与者评论的指定的主题摘要，就此形成一个由各自的会议主席主持的虚拟会议文件的主干。通过这次虚拟会议，由发言者、内容主席、会议主席和研讨会主席组成的写作小组制定了一份平衡和准确的基于证据的草案文件，然后分发给所有与会者以获得进一步的反馈。编辑过的草稿随后被重新分发，进行最后的审查和验收。研讨会发起人在这一过程中没有发挥作用，也没有在虚拟会议之前或之后审查草案。流行病学和临床结果垂体肿瘤垂体肿瘤约占所有颅内肿块的15%。绝大多数是由腺垂体细胞引起的良性腺瘤。人口调查显示，垂体腺瘤影响健康结果是由于激素超量或缺乏的后果，或较少见的是，在社区中，约1 / 1000人受到肿块占位效应的影响。然而，垂体肿瘤比临床上明显的要常见得多。这是因为对无已知垂体疾病病史的人的尸检和影像学研究表明，10% - 15%的人群存在未诊断的垂体肿瘤，且大多为小肿瘤。略多于一半的临床明显的垂体腺瘤接受手术切除;其中约15%具有局部侵袭性。因此，即使在需要手术的肿瘤中，侵袭性行为也不常见，在临床上也非常少见，因为绝大多数垂体肿瘤不需要手术。垂体癌非常罕见，占侵袭性病变的0.5%。亚临床腺瘤占垂体肿瘤的99%以上，不影响预期寿命。在1%临床明显的垂体肿瘤（pituitary clinically significant neoplasms）中，发病顺序为分泌泌乳素的(50-60%)、无功能(20-40%)、分泌生长激素(GH)的(10-15%)、分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的(5-8%)腺瘤。多巴胺激动剂通常能成功治疗泌乳素瘤，10%的患者需要手术治疗。没有关于泌乳素瘤的标准化死亡率(SMR)的报道。在观察下，多达25%未经治疗的非分泌性腺瘤增大;任何存在的生长通常都非常缓慢，从每年0.4毫米到1.0毫米不等。对于有症状的，手术切除的，非分泌性腺瘤，大约三分之一随着时间复发或进展。英国、丹麦和瑞典的研究报告侵袭性复发大腺瘤患者的标准化死亡率(SMR)范围为1.1 - 3.6，超量死亡（excess deaths）主要是由于循环、呼吸和传染性原因。肢端肥大症通常首先以手术治疗，对于不能完全控制的肢端肥大症通常需要药物治疗。但与有有效激素控制的普通人群相比，未接受治疗的肢端肥大症的标准化死亡率(SMR)为2.0至3.0。超过90%的库欣病患者有微腺瘤，其中高达80%可以通过手术控制。疾病控制可将由高皮质醇所致SMR从3.7降低到1.2。生活质量降低和并发症发生率受到激素超量分泌或分泌不足和治疗效果的影响，很少受到腺瘤肿块的影响。神经内分泌肿瘤1907年，Oberndorfer首次描述了NETs，他创造了“Karzinoide”这一术语，意为“类癌（cancer-like）”，用来描述在小肠中发现的肿瘤。NETs是一种源自神经内分泌细胞的上皮性肿瘤，最常见起源于胃肠道，其次是肺部和其他部位，被广泛认为是潜在的癌症。虽然起源于上皮细胞，垂体腺瘤不属于神经内分泌肿瘤（NET）。原发性垂体NET(文献中也称为类癌)极为罕见(见“进袭性垂体瘤”)，应与其他器官的转移性垂体NET鉴别。虽然NET很罕见，但年龄调整后的发病率在过去几十年里一直在上升，2012年增加了6倍，达到6.98 / 10万。最近的一项尸检研究报告称，NET的患病率约为0.5%。中位生存期为9.3年，疾病局限(>30年)、一级NET（16.2年)和阑尾NET(30年)的存活率最高。NET的治疗决定基于功能状态、疾病程度、分级和分化、生长速率、原发部位和生长抑素受体(SST)表达状态。NET是非常不同的，混淆的命名妨碍准确的诊断，治疗选择和流行病学研究。分类学（Taxonomy）人垂体发育与细胞分化垂体前叶来源于胚胎口腔外胚层(embryonic oral ectoderm)，垂体后叶来源于神经外胚层(neural ectoderm）。妊娠5周时，口腔外胚层内陷形成Rathke囊袋（pouch），然后分离，垂体柄和后叶形成神经外胚层外翻(evagination of neural ectoderm)。到13周时，整个垂体结构已经建立。早期垂体生长发育重要的信号通路包括从头颅基板（cranial placodes）调控其他器官发育的信号通路，以及垂体和胃肠道神经内分泌细胞的信号通路。转录因子决定激素特异性垂体干细胞的发育。通过对垂体激素和细胞特异性转录因子的免疫组化(IHC)，可以根据垂体细胞谱系对分化的垂体腺瘤进行分类(表1)。垂体前叶细胞类型标志物大多数功能性腺瘤可以通过垂体激素免疫组化简单而可靠地分类。2017年WHO的分类基于垂体激素的组织学标志物、低分子细胞角蛋白(或CAM5.2)和转录因子(表1)。在垂体激素免疫阴性或仅微弱阳性的腺瘤中，转录因子染色确定谱系分类。零细胞腺瘤（null cell adenomas）对垂体激素和特异性转录因子均无免疫作用。表1。2017年WHO垂体腺瘤病理分类。腺瘤类型形态学变形免疫组化下的垂体激素转录因子和其他辅助因子生长激素细胞致密颗粒型GH,α-亚基Pit-1稀疏颗粒型GHPit-1泌乳素生长激素细胞GH+PRL（同一细胞内）±α-亚基Pit-1，ERα混合性生长激素细胞-泌乳素细胞GH+PRL（不同细胞内）±α-亚基Pit-1，ERα泌乳素细胞致密颗粒性PRLPit-1，ERα稀疏颗粒性PRLPit-1，ERα嗜酸干细胞PRL,GH（局灶或多变）促甲状腺激素细胞β-TSH，α-亚基Pit-1，GATA2促肾上腺皮质激素细胞致密颗粒性ACTHTpit稀疏颗粒性ACTHTpit静默性（*）ACTHTpitCrooke细胞ACTHTpit促性腺激素细胞β-FSH,β-LH,α-亚基（不同组合）SF-1,GATA2，ERα零细胞无无多激素细胞Pit-1阳性（*）（不常见的免疫组化组合）GH,PRL,β-TSH±α-亚基,不同组合Pit-1*通常为无分泌和临床静默性

转录因子的免疫组化（IHC）也有助于鉴别非分泌性垂体腺瘤和非腺瘤性垂体瘤，包括颅咽管瘤、脑膜瘤和副神经节瘤以及也表达神经内分泌标志物如突触素（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）和生长抑素受体(SSTs)的转移性NET。这些后来的（later）标志物在大多数垂体肿瘤中也呈阳性，但由于它们不是垂体特异性的，因此不能用于诊断。突触素（synaptophysin）和生长抑素受体(SSTs)也在甲状腺滤泡和肾上腺皮质腺瘤中表达，但不表达嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）。垂体腺瘤与垂体外神经内分泌肿瘤在生物学上是否不同，这一问题需要进一步严格的比较基因组学和分子单细胞分析（molecular single-cell analyses）。分类手术分类Cushing在1912年出版的专著《垂体主体及其疾病（The Pituitary Body and Its Disorders）》中，对47例垂体病患者进行分析后，创造了“垂体腺瘤（pituitary adenomas）”这一术语。随后，Hardy根据垂体腺瘤的大小和分期进行了分类，并描述在保留正常垂体腺的情况下可切除“微腺瘤”。Kovacs和Horvath提出的进一步分类是基于腺瘤电镜超微结构。垂体腺瘤侵袭海绵窦是Knosp系统影像学分类的基础。仍然不清楚侵袭性垂体腺瘤的现象。在有354例外科切除的大腺瘤的系列中，45%的患者存在组织学上硬膜侵袭，并且随着腺瘤大小的增加其发生率增加，但并不影响腺瘤的复发率。由于侵袭性（invasive）并不一定意味着进袭性（aggressive），因此有必要更好地理解为什么有些腺瘤侵袭性强，但很少是恶性的。事实上，恶性肿瘤在垂体腺瘤中是非常罕见的，这是一个与大多数NET自然史显著不同的特征。2017 WHO垂体肿瘤分类2017WHO分类基于垂体激素免疫表达、垂体特异性转录因子及其他细胞分化辅助因子（co-factors）。基于垂体细胞谱系的分类已经被特定的基因组学、表观遗传学和甲基化特征（methylation signatures）所验证。世界卫生组织仅将垂体肿瘤分为“腺瘤或癌（adenomas or carcinomas）”，并放弃了2004年的“不典型腺瘤（atypical adenoma）”分类，因为缺乏临床证据表明典型腺瘤和不典型腺瘤之间的肿瘤行为不同。相反，2017年的分类的组织学评估纳入了增殖性(有丝分裂计数和Ki-67标记指数)和肿瘤侵袭性，两者均与更具进袭性的肿瘤行为相关。人们还认识到“高危（high-risk）”垂体腺瘤的组织学变异，其行为更具进袭性，主要代表为稀疏颗粒性生长 激素细胞腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，Crooke细胞腺瘤，新命名的多激素腺瘤-1阳性腺瘤，以及男性泌乳素细胞腺瘤。然而，人们承认缺乏这些临床进袭性垂体腺瘤的组织病理学预后指标。改变分类命名法的后果是什么?任何改变疾病名称的建议都应该考虑生物学相关性以及实用性、可接受性和命名原则（address biological relevance as well as practicality, acceptability,and nomenclature principles）。当考虑垂体肿瘤命名由腺瘤变为NET时，必须严格考虑内分泌和神经内分泌肿瘤的区别是概念上的还是组织学上的，以及NET和腺瘤在形态上是否不同。重要的是，与NET不同，绝大多数垂体肿瘤不需要活检来进行组织学定义，包括那些需要内科治疗的肿瘤。命名改变的基础包括认识到一些垂体肿瘤可能不表现为良性的临床行为。因此，有人认为临床上进袭性肿瘤不应该被称为腺瘤，因为这个术语暗示了一种良性的临床行为。然而，对NET命名法的改变并没有为区分良性肿瘤和恶性肿瘤提供额外的指导。此外，建议对NET命名法进行修改，也意味着将相对良性的垂体肿瘤纳入规模相当大的其他器官/系统神经内分泌肿瘤类别中。这种方法可能提供一个完整的分类，将良性垂体腺瘤归入整个神经内分泌肿瘤分类。WHO分类使患者医疗的诊断标准化，并指导普通病理学家，同时也为缺乏综合资源整合最新技术的中心提供最佳实践方面的见解。这可能是因为缺乏严格的组织学和/或与肿瘤进展相关的分子标记，而不是一种肿瘤分级范式。有一种结合病理特征(细胞分化和增殖标志物)和放射影像学参数(侵袭性)的5层分级方法。然而，肿瘤分期并不等同于病理分类，虽然对肿瘤治疗有帮助，但可能不能预测肿瘤的行为，因为侵袭性并不一定意味着进袭性行为。疾病术语的改变还需要对患者和医生进行教育，并考虑对患者的不利影响，包括疾病编码、流行病学数据和支付问题。虽然正式的命名改变包括垂体特异性细胞类型分化，但最近的手稿已经开始将腺垂体肿瘤单独命名为“垂体肿瘤”，而没有进一步澄清以避免命名歧义。选择恰当的词汇来描述垂体病变病理对患者和看护人员来说尤为重要。由于使用诸如癌症、结节和肿瘤（cancer, nodule, and  tumor）等标签在患者作出决定时起着重要作用，而且患者经常将“肿瘤(tumor）”这个词与恶性联系在一起，因此改变神经内分泌肿瘤的命名法可能会导致过度治疗，增强患者的焦虑和负面体验。不恰当的患者肿瘤学名称（oncology designation）可能导致无法预料的后续病历涵义（subsequent medical record connotations）。恰当地传达诊断的意义（Appropriately communicating implications of a diagnosis），可获得的治疗方法，以及低风险病变的自然病史，包括绝大多数垂体腺瘤，仍然是重要的。进袭性垂体肿瘤垂体腺瘤占鞍区发生的多种肿瘤类型(如颅咽管瘤、脊索瘤)的95%以上。在腺瘤中，0.1%的经切除或未切除的临床显著病变表现出[3]的侵袭性行为。在这种情况下，“侵袭性（invasive）”一词被不恰当地使用，好像它与“进袭性（aggressive）”同义一样。侵袭性可以作为影像诊断的最佳选择，有时在病理检查中发现，并描述肿瘤浸润邻近结构，如海绵窦、骨质和蝶窦。基于影像学标准的海绵窦肿瘤侵袭是术后复发的一个强有力的预测因素。如果肿瘤生长速度异常快，较早且较频繁复发，需要反复手术，且尽管采用最佳标准治疗，但仍有临床相关生长，则认为肿瘤具有进袭性。因此，侵袭性和非侵袭性垂体腺瘤应仅指影像学或形态学表现，进袭性和非进袭性垂体腺瘤应指其临床行为。WHO 2017年的分类认定垂体肿瘤有低或高概率复发。在需要手术治疗的垂体肿瘤中，15%为“进袭性”，但只有0.1%至0.2%的进展为真正的癌，这取决于脑脊髓和/或全身转移的证据。组织病理学和分子标志物无法识别表现出进袭性生长的非常罕见的肿瘤或非常罕见的恶性肿瘤。在一项对166例进袭性垂体肿瘤(包括40例垂体癌)的研究中，经典的增殖性指数Ki-67并不能区分进袭性垂体肿瘤和垂体癌，临床参数也无显著差异。似乎没有可靠的标志物可以预测肿瘤的行为。基质金属蛋白酶9 (Metalloproteinase 9 (，MMP9)和垂体瘤转化基因（PTTG）仅与增殖性行为相关。目前尚不清楚，肿瘤去分化是早期病理性事件（early pathogenic event），或是致癌过程的结果（consequence of the carcinogenic process），还是垂体内信号功能障碍（intrapituitary signaling dysfunction is unknown）。垂体NET(文献中称为类癌[carcinoids])是非常罕见的。原发性垂体NET的报道很少，其中8例为NET垂体转移，最常见的是支气管肺源性（bronchopulmonary origin）。它们可以通过激素和转录因子谱与腺垂体腺瘤和其他垂体肿瘤区分开来。总结和结论总结流行病学垂体腺瘤很常见，主要是惰性肿瘤，其中99%以上不影响预期寿命。相比之下，除了阑尾和直肠部位小的肿瘤外，NET肿瘤并不常见，而且有潜在的癌变风险，会降低预期寿命。分类学垂体腺的发育生物学和调节功能是神经内分泌腺体的功能。垂体前叶细胞和细胞类型通过激素、转录因子和细胞角蛋白标志物的免疫组化识别。垂体肿瘤中常见的神经内分泌标志物在包括甲状腺滤泡腺瘤和肾上腺皮质腺瘤等其他内分泌肿瘤中也有表达，这些肿瘤病理特征明显，不属于NET。分类垂体腺瘤可根据大小、放射学分级、功能、超微结构、细胞类型和谱系进行分类。2017年WHO的分类是基于垂体激素、垂体特异性转录因子和其他细胞分化辅助因子的免疫检测。将腺瘤改名为NET并不改变垂体肿瘤的预后预测。术语变化可能具有影响到患者对疾病认知和管理的涵义，对绝大多数良性垂体腺瘤的恶性名称（malignancy designation）不确定，并可能对患者的焦虑和整体疾病管理产生不利影响。进袭性垂体肿瘤目前有效的组织学标志物不能可靠地预测垂体肿瘤的高危行为。结论目前还没有一个令人信服的论据支持采用PitNET命名法，但随着新证据的出现，这个问题需要继续研究和进一步讨论。流行病学垂体肿瘤的临床流行病学、疾病表型、治疗和预后与大多数NET不同。分类学从发育的角度来看，将垂体腺瘤称为“NET”可能是准确的。需要对分子和基因组景观进行研究，以区分组织类型。需要特定的组织学标志物来区分神经内分泌和内分泌肿瘤。分类组织学、病理和临床证据可以证明分类的改变。NET命名法的改变并不能指导良性或进袭性垂体肿瘤的鉴别。所建议的改变不成比例地将大部分良性垂体肿瘤描绘为进袭性或恶性，这可能会对患者的健康产生不利影响。进袭性垂体肿瘤需要进一步的研究来确定极少数具有进袭性和转移性行为的惰性肿瘤。建议在PANOMEN研讨会和对草案文件的审查之后，与会者被问到:[1]肿瘤(tumor)一词作为所有垂体肿瘤或侵袭性垂体腺瘤的子集（subset）标签是否具有任何优势;而[2]在缺乏严格的高危行为病理标志物的情况下，是否应将影像学的侵袭性分级纳入垂体综合分类分级。79%(38/48)的作者建议“垂体腺瘤（pituitary adenoma）”一词不能被“垂体瘤（pituitary tumor）”取代，58%(28/48)的作者不赞成用“肿瘤（tumor）”一词来表示非常小的侵袭性腺瘤。鉴于缺乏严格的高危行为病理标志物，65%(31/48)建议将影像学分级纳入垂体肿瘤的分类。将影像学分级与病理分级相结合可能有利于临床治疗的预后。建议将PANOMEN研讨会的结果传达给相关的利益相关的专业协会，包括出席研讨会的代表和国际癌症研究机构（IRAC）/世界卫生组织（WHO），供今后内分泌肿瘤分类时审议。建议重新讨论这一主题，并在新的证据出现时进一步讨论NET命名的问题。建议在考虑将来可能的命名法改变之前获得患者反馈。开放式的问题(Open Questions)随着新信息的出现，研讨会揭示了一些值得在未来研讨会上讨论的问题，包括:1。原发性垂体NET作为一个实体出现吗?一些参与者对已发表的支持原发性垂体神经内分泌肿瘤诊断的报告的有效性表示怀疑。2. 内分泌细胞和神经内分泌细胞之间的区别是概念上的还是组织学上的?一些参与者质疑传统的神经内分泌标志物(突触素、嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶和生长抑素受体[synaptophysin, chromogranin, neuronspecific enolase and somatostatin receptors)的特异性，这些标志物也在甲状腺滤泡和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中表达，这些肿瘤不被认为是神经内分泌来源。