2020年专利复审无效十大案件官方评析① | 对制药用途发明予以合理理解和客观评判

来源:国家知识产权局
2020年度专利复审无效十大案件01
【案件信息】
专利号:ZL200880111892.5
发明名称:β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途
专利权人:波尔多大学
请求人:亚宝药业集团股份有限公司
审查结论:在修改的基础上维持有效
本案是药品新用途发明的典型案例,对于“老药新用”类发明的创造性评判具有示范作用。
【案情介绍】

涉案专利名称为“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”(专利号:ZL200880111892.5),专利权人为波尔多大学,无效宣告请求人为亚宝药业集团股份有限公司。

婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤,在本专利申请日之前尚缺乏有效的治疗方法。萘心安原是一种传统的治疗心血管疾病的β-阻断剂类药物。2008年,发明人意外发现萘心安可用于治疗婴幼儿血管瘤,该新用途的发现被业界公认为开启了婴幼儿血管瘤治疗的新篇章。
本案审理过程中涉及多个法律问题,包括权利要求中特定技术术语的理解,说明书是否充分公开了萘心安在治疗婴幼儿血管瘤疾病的治疗效果,以及对已知药物的新用途发明的创造性判断等。经审理,国家知识产权局作出第46004号无效宣告请求审查决定,在专利权人提交的修改文本的基础上维持专利权有效。
【典型意义】

本案综合考虑专利说明书的记载和现有技术公开的内容,从相关证据中梳理技术发展脉络,从而确定提交申请时特定技术术语在该技术领域中的含义,并据此廓清权利要求的保护范围,为类似案件的处理提供参考借鉴。本案还阐释了对于“老药新用”类发明在创造性评判时,需要全面考虑体内生理环境的复杂性、致病机理的多样性和不确定性等因素,避免出现沿着已知药理学、病理学的蛛丝马迹而反推本专利技术方案的“事后之明”。

【官方评析】

评析“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”专利权无效宣告请求案
对制药用途发明予以合理理解和客观评判
(来源:中国知识产权报 作者:潘 珂  陈龙飞)
已知药物的新医药用途(或称已知药物第二用途)是医药生物领域重要的一类发明,其意义往往并不亚于发现全新化学药物,受到各界的高度关注。本文通过对一个无效宣告请求案件的审查思路进行梳理,尝试从技术术语的理解、技术效果的确认、技术启示的判断几个方面给出合议组的思路和相关观点,希望为此类发明合理的撰写、客观的审查和全面的保护提供借鉴。
专利权维持有效
萘心安又称普萘洛尔,属于β-受体阻断剂,能阻断β1-受体,减慢心率,降低血压,可用于治疗心律失常、冠心病和高血压等,临床应用史较长,其体内药物代谢、药动学和毒理学研究较为透彻,安全性较强,用药对象包括婴幼儿等。而婴儿毛细血管瘤(简称IH)是一种常发病于面部的良性肿瘤,由于常发病于面部从而对患儿家长造成极大心理负担,已知的治疗手段主要为外科手术或激素治疗等,有效治疗手段匮乏。
涉案专利的发明人在针对患有IH的心脏病患儿用萘心安治疗心脏疾病时,意外发现对IH产生了疗效,并在此基础上进一步验证了此效果,基于此在中国申请了涉案专利的萘心安的第二制药用途发明专利申请并获得授权,授权的12项权利要求均为制药用途权利要求,主要包括萘心安及其盐用于治疗血管瘤、毛细血管瘤、毛细血管婴儿血管瘤的制药用途。
针对前述专利权,请求人提出了无效请求,其理由涵盖权利要求是否清楚简明、权利要求是否能够得到说明书支持、说明书公开是否充分、权利要求相对于相关证据是否具备新颖性、创造性等,并提交了系列证据。专利权人先后两次修改了权利要求书,经过两次修改后保留了11项权利要求,修改后的权利要求1要求保护萘心安或其药物盐在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途,同样提交了系列反证反驳请求人的观点。国家知识产权局成立合议组对本案进行了审理,在修改的权利要求的基础上维持专利权有效。
技术术语的理解
本案中焦点之一在于修改之后“毛细血管婴儿血管瘤”的含义是否清楚,是否能够得到说明书的支持。
请求人主张:“毛细血管婴儿血管瘤”不清楚,其可能是草莓状血管瘤,也可能是葡萄酒色斑(一种血管畸形)。专利权人主张修改后的“毛细血管婴儿血管瘤”即现有技术中的草莓状血管瘤。
合议组展开了如下分析:
首先,考察专利本身记载可知,修改后权利要求1中将针对的疾病限定为“毛细血管婴儿血管瘤”,对应于说明书中记载的婴儿毛细血管瘤,说明书中记载“婴儿毛细血管瘤(IH)是最常见的婴儿软组织肿瘤,……IH由细胞类型的复杂混合物组成,包括大多数的内皮细胞,与外膜细胞相关的、树突状细胞和肥大细胞。……IH内皮细胞表现出独特的分子表型,其特征为免疫组织化学阳性……在IH的生长期,组织学研究显示内皮细胞和间质细胞均处于增殖状态(MIB1染色强阳性)”;实施例1、2中的两个患儿在用萘心安治疗之前均接受激素治疗。
其次,梳理现有技术可知,现有技术中分别记载了血管瘤、婴儿血管瘤、毛细血管瘤等的定义、分类等。例如有证据将新生儿血管瘤分为毛细血管瘤等三种,在毛细血管瘤下又分为焰色斑(葡萄酒色斑)、莓状毛细血管瘤(strawberry mark;capilliary-cavernous hemangioma)即毛细血管海绵状瘤,指出对莓状毛细血管瘤可用激素进行治疗。还有证据则将血管瘤分为毛细血管型瘤血管瘤、海绵状血管瘤等,又将毛细血管型瘤血管瘤分为杨梅样毛细血管瘤(或称莓痣)和葡萄酒斑毛细血管瘤。还有反证指出婴儿血管瘤(Infantile hemangioma)又称草莓状血管瘤,应与海绵状血管瘤和鲜红斑痣(又称毛细血管扩张痣或葡萄酒色痣)的鉴别诊断相区分。从这些证据来看,该技术领域的分类和认识较为混乱,但综合现有技术内容可知,申请日前已经对草莓状或莓状婴儿毛细血管瘤的含义、形态学,临床诊断和治疗上,整体上存在较为清晰的认知,该疾病属于具有增殖特性的婴儿毛细血管瘤,可用激素治疗,据此可与葡萄酒色斑区分开来。
通过对现有技术的整体考量,合议组认为:综合说明书中记载信息,涉案专利中的IH指的是具有增殖特性,可用激素进行治疗的IH,基于本领域技术人员在申请日时的前述认知,可确认该疾病对应于草莓状血管瘤,而非葡萄酒色斑。

作为本领域的标准或权威著作的部分申请日后公开的反证进一步对包括婴儿毛细血管瘤在内的各种婴儿血管瘤进行了定义、分类,并介绍了此类疾病的认知发展。结合对血管瘤类疾病的认知发展史的脉络的梳理,进一步佐证了合议组的内心确认,在申请日时毛细血管婴儿血管瘤应理解为草莓状血管瘤,该术语含义是清楚的。

技术效果的认定
本案中,请求人主张:说明书未提供毒性实验,说明书提供的具体治疗病例数量过少,实施例1-2均同时施用激素,血管瘤还可能自愈,无法预期治疗效果是萘心安实现,据此主张说明书公开不充分。
涉案专利说明书中记载了包括如下三个实施例在内的内容:(1)激素治疗的2月龄IH患者,发现阻塞性肥厚型心肌病,引入萘心安治疗心脏问题,意外发现IH迅速好转,继续施用萘心安,14月龄时IH已完全扁平。(2)激素治疗无效的1月龄IH患者,引入萘心安,12小时病变软化,7天IH显著好转,9月龄停药,IH未重新生长。(3)2月龄IH患者,接受萘心安治疗,7天后IH变小,7月龄IH扁平消退,8月龄停药,无任何反弹。
对于说明书中未提供毒性试验的问题,考察涉案专利记载,并梳理现有技术,合议组认为,涉案专利属于已知药物的新用途发明,在申请日前,β-阻断剂萘心安的安全性、毒副作用能得到本领域技术员的确认,说明书中对此未提供实验数据予以验证,不会导致说明书公开不充分。
对于说明书记载是否足以证实萘心安疗效的问题,虽然激素是治疗IH患者的药物,但从实施例1来看,激素治疗无效且产生了较严重的副作用,在此情况下引入萘心安,产生了疗效;从实施例2来看,激素治疗无效且IH反而扩大,引入萘心安后迅速产生疗效,据此本领域技术人员不会认为属于激素产生的疗效;实施例3单独使用萘心安治疗,同样验证了疗效;据此可确认说明书实施例反映出发明人从意外发现到重复验证再到扩大适用的实践历程,足以令本领域技术人员确信萘心安治疗IH的疗效。现有技术证据显示,IH患者确实有自愈的可能,但一般在2岁至3岁消退,5岁至6岁消失,在出生后1个月至2个月内出现,1岁内生长活跃,针对前述三个病例的患者,发病均在1岁之内,因此无法认可请求人提出的疗效可能因为自愈的主张。说明书所记载的实验数据足以令本领域技术人员确信萘心安对IH的疗效。
技术启示的判断
本案中,请求人主张的创造性评述方式包括证据A结合证据B破坏涉案专利的创造性。认为证据A公开了婴儿血管瘤的消退似乎涉及增加的凋亡,血管瘤的自然消退与增加的凋亡同时发生,触发增生的内皮细胞凋亡的试剂可以成为威胁生命的血管瘤的有效治疗剂,因为这些肿瘤由内皮细胞组成。而证据B公开了成年大鼠暴露于β阻滞剂(比如萘心安)诱导的肺组织纤维化应答,实验结果显示单独的毛细血管内皮细胞的β阻断似乎诱导这些细胞凋亡。据此可知,萘心安能够促进毛细血管内皮细胞凋亡,为此能够用于减弱毛细血管瘤的增生并加快其退化,从而将萘心安或其药物盐用于制备治疗IH的药物。
合议组注意到,首先,证据A仅是基于作者通过观察血管瘤样本切片中的细胞凋亡和细胞增生,发现婴儿血管瘤的消退似乎涉及细胞凋亡的增加,由此提出对于婴儿血管瘤生长和退化的调控的机制,提出了相应的设想,推测内皮细胞中引起凋亡的抗血管生成剂可以减弱婴儿血管瘤的增生期并加快其退化过程。然而,从本领域技术人员视角出发,无论是婴儿血管瘤和普通肿瘤,还是内源性血管生成抑制剂和外源性细胞凋亡剂都存在很大差异,这种设想尚不足以如请求人所述能明确教导本领域技术人员将促进凋亡的试剂用于治疗婴儿血管瘤。另一方面,考察证据B的整体内容,则可以看出,单独的毛细血管内皮细胞β阻断诱导这些细胞凋亡,但是同时阻滞血管内皮细胞以及成纤维细胞时,则可保护内皮细胞免于凋亡,而体内情况更为复杂,婴儿毛细血管瘤不但包含内皮细胞,还包含证据11中提及的成纤维细胞以及外膜细胞、肥大细胞和巨噬细胞等,据此无从判定萘心安在体内复杂情况下到底是诱导凋亡还是阻断凋亡。因此,本领域技术人员并不能显而易见地根据证据A和证据B得到将萘心安用于制备治疗IH药物的技术方案。
创造性的评判
我国专利法第二十五条第一款第(三)项规定:疾病的诊断和治疗方法不授予专利权。《专利审查指南》第二部分第十章第4.5.2节规定:物质的医药用途权利要求可撰写为“在制药中的应用”“在制备治疗某病的药物中的应用”等属于制药方法类型的用途权利要求。物质医药用途发明从撰写、审查到保护均存在一定特殊之处,对于已知药物的新制药用途类发明,验证药物疗效等技术效果的实验数据应要求到何种程度,如何客观判断其创造性,“本领域技术人员”的站位对于得出客观的结论非常重要。
对于药物针对的疾病术语,当现有技术存在不一致,甚至混乱矛盾时,应基于专利本身的记载,梳理各项证据中反映出的技术发展脉络,还原到申请日时本领域技术人员的合理认知,从而客观认定疾病术语的含义。对于技术效果的证实,亦应结合对特定技术领域的发展水平,基于本领域技术人员的合理认知予以客观确认。
对于此类发明的创造性评判,作为传统药物,其药理、药化等方面的研究通常也相对较为透彻。基于此,从现有技术中很容易搜集到各种蛛丝马迹的文献,比如一篇文献提及此类药物和某些体内机制相关,而其他文献又提到了某些体内机制和某类疾病相关。在此前提下,本领域技术人员是否能够根据前述现有技术显而易见地得到药物的新用途,通常应首先确定发明因其技术方案的选择所实现的技术效果,比较专利相对于最接近现有技术的区别,基于所述区别所取得的技术效果和实际解决的技术问题,再对现有技术进行整体梳理和客观把握,站位本领域技术人员,合理认知申请日时现有技术的整体发展状况,尽可能还原发明得出的过程,基于此客观判断本领域技术人员为了解决发明实际解决的技术问题是否能够显而易见地得到该发明。
-End-

如果您对知识产权实务也感兴趣

(0)

相关推荐

  • 【指南与共识】β受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤中国专家共识

    β受体阻滞剂是目前治疗婴儿血管瘤的一线药物,主要包括口服普萘洛尔和外用噻吗洛尔/卡替洛尔滴眼液.β受体阻滞剂药物选择及给药方式主要根据患儿年龄.瘤体部位.分型.分类及大小等因素综合决定.本共识对口服普 ...

  • 毛细血管瘤的偏方

    毛细血管瘤其实是一种血管疾病,一般常见于婴儿的身上,其实是由于血管扩张和增生的毛细血管网构成,刚开始是红色的斑点,但是随着孩子的长大,它也会随着变大,然后凸出肌肤的表面,很多的患者会在一岁之内可停止增 ...

  • 婴儿脸部长了毛细血管瘤的饮食禁忌

    有些儿童有一些血管扩张,增长迅速,婴儿脸部毛细血管瘤分海绵状和草莓状两种肺海绵状耳朵血管瘤,肤色紫色或鲜红色,一般在眼眶周围和鼻梁上,相当影响孩子的美观,那婴儿脸部毛细血管瘤饮食注意什么呢?对于不同年 ...

  • 外用β受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤的7个细节问题

    外用β受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤(IH)目前国内以0.5%噻吗洛尔滴眼液及2%卡替洛尔滴眼液为主. 1.适症证及禁忌证 外用马来酸噻吗洛尔对各期婴儿全身各处 ( 口腔黏膜.结膜除外 ) 血管瘤,尤其是表 ...

  • 2020年专利复审无效十大案件官方评析②| 权利要求的理解和创造性技术启示的判断

    来源:国家知识产权局 2020年度专利复审无效十大案件02 [案件信息] 专利号:ZL201210253614.1 发明名称:使用DC电源的分布式功率收集系统 专利权人:太阳能安吉科技有限公司 请求人 ...

  • 2019年度专利复审无效十大案件丨附决定书

    文/源 赋青春 由IPRlearn编辑 随着党中央国务院一系列鼓励创新.加强保护的政策措施出台,创新主体的知识产权保护意识日益增强.专利无效案件往往与侵权诉讼案件相互交织,对专利保护产生直接影响,因此 ...

  • 2020年课堂改革十大样本(5)

    样本9  广东省深圳市罗湖区数字化"思乐课堂" 基于当前课堂教学亟待解决的诸多问题,广东省深圳市罗湖区教育局提出了区域推进数字化"思乐课堂"的主张." ...

  • 2020年课堂改革十大样本(4)

    2020年课堂改革十大样本(4)

  • 2020年课堂改革十大样本(3)

    样本5  福建省厦门市集美区杏东小学"五环整体化导学" 福建省厦门市集美区杏东小学"五环整体化导学"课堂模式是根据学科知识内容将学生"预习.上课.作业 ...

  • 2020年课堂改革十大样本(2)

    样本3  陕西省西安市庆安初级中学"思维型课堂" 从2010年开启高效课堂改革,陕西省西安市庆安初级中学10年来形成了具有校本特色的思维型课堂模式,建构了"课前自主生疑- ...

  • 2020年课堂改革十大样本(1)

    秉承"田野性.开放性.引领性.发展性"的理念,在发现.报道.推荐的基础上,特认定10个成果为中国教师报2020年度课堂改革十大样本.这是一次基于媒体视角的发现和发布,这些样本学校的 ...

  • 牛摩榜:2020年度最受关注十大新车

    2020年,随着新冠疫情的到来,国内摩托车市场热度也随之受到影响.但自4月疫情渐渐好转以后,也有少量新车陆续上市,量没有凸显,但质得到了提升,也让车友对国内摩托车市场有了更好的信心. 今天为大家首要盘 ...

  • 2020年度中国光学十大进展揭晓

    返朴 关注返朴(ID:fanpu2019),阅读更多!4小时前 来源 | 中国激光杂志社 4月25日,首届光学前沿高峰论坛暨2020年度中国光学十大进展颁奖典礼在杭州市富阳区举行,量子纠缠光源.荧光成 ...