【病例分享】5岁女童生长迟缓1年余1例
作者：孙洁，牛乐乐，鲍鹏丽，刘戈力，姜丽红
作者单位：天津医科大学总医院儿科
摘自《临床儿科杂志》2021年7月第39卷第7期
病例资料
基本信息
患儿，女，5岁4月龄，因生长迟缓1年余就诊于天津医科大学总医院儿科。
患儿系G1P1，足月剖宫产，出生时无窒息史。出生体质量2.8 kg，身长50 cm。3岁时身高87 cm，4岁身高95 cm。大运动发育稍落后（4个月抬头及翻身，9个月独坐，18个月走路），智能发育无明显落后。
父亲身高165 cm；母亲身高 150 cm，母亲存在突眼、面中部凹陷和反颌畸形，智力无异常；弟弟、父亲、祖父母及外祖父母外貌均正常。父母非近亲婚配，否认家族遗传病史。
体格检查
身高98.2 cm（<P3），体质量15.5 kg（P3~P10），指距90 cm，上部量55 cm，下部量43.2 cm，上部量/下部量=1.27，头围54 cm；舟状头，双眼球外突，右眼略斜视，眼距宽，面中部略凹陷，下颌骨前突，上下齿反咬合，牙齿排列不齐，龋齿多；双侧肘外翻，脊柱骶椎部略向左侧弯，四肢无畸形，心、肺、腹无异常。
辅助检查
实验室检查：
血常规、肝肾功能、血电解质未见异常。
染色体46XX。
生长激素（GH）激发试验峰值3.272 ng/mL，胰岛素样生长因子1（IGF-1）65 ng/mL；
甲状腺功能、肾上腺功能未见异常。
超声心动图未见异常。
骨龄2.9岁。
腰骶正侧位片示骶1隐性脊椎裂。
垂体磁共振成像（MRI）示垂体形态正常，高度3.5 mm，信号未见异常，垂体柄居中，无增粗。
头颅MRI示双侧侧脑室及第三脑室略扩张，头颅前后径增大，头颅与面颅比例增大，扁平颅底畸形（图1）。
A为矢状面；B、C为横断面
图1 患儿头颅MRI表现
眼科检查示眼距增宽，眼球突出度左眼26 mm、右眼26 mm，眶距105 mm；裸眼视力右眼0.8、左眼0.8；角膜透明清亮，前房正常，瞳孔圆，对光反射存在，晶状体透明；眼底右眼视盘正常，左眼视盘上方边界欠清，黄斑中心凹反光存在，视网膜血管形态及走行正常；眼压右眼17 mmHg、左眼16.3 mmHg；光学相干断层成像术（OCT）示视盘视网膜神经纤维层（RNFL）右眼129 μm、左眼161 μm，视盘面积右眼2.06 mm2、左眼2.63 mm2，盘沿面积右眼1.94 mm2、左眼2.59 mm2，提示左眼视盘稍水肿。
基因检测
根据患儿身材矮小，特殊面容，母亲也有相似表型，考虑可能存在遗传性疾病，予行全外显子测序。通过医学伦理审核及患儿父母知情同意，抽取患儿及其父母外周血各2 mL，EDTA抗凝，送华大临床检验中心完成全外显子测序及Sanger测序验证。
结果显示，患儿成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因第10外显子存在c.1061C>G（p.Ser354Cys）杂合变异，即DNA链第1061位置上碱基C变异为碱基G，相关的编码氨基酸由丝氨酸（Ser）变异为半胱氨酸（Cys），为错义变异，已有相关文献报道其致病性。Sanger验证显示变异来自其母亲。患儿确诊为FGFR2基因相关Crouzon综合征，为常染色体显性遗传（图2）。
结合患儿身高<P3，生长速率<5 cm/a，骨龄落后2.4岁，GH激发试验峰值<5 ng/mL，IGF-1水平低，患儿GHD诊断明确。
A：患儿c.1061C>G杂合突变；B：父亲为正常碱基；C：母亲存在和患儿相同的突变位点。箭头所指为突变位点
图2 患儿及父母FGFR2基因第10外显子部分测序结果
临床诊断
Crouzon综合征合并生长激素缺乏症
诊疗经过
诊断明确后即予患儿rhGH 0.129 IU/(kg·d)皮下注射治疗，治疗起始年龄为5岁4个月，身高98.2 cm，HtSDS=-3.6。治疗期间IGF-1波动在65~298 ng/mL；监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、空腹血糖胰岛素均无异常；骨龄依次递增，但仍落后2.1~2.2岁（表1）。
表1 患儿治疗期间随诊表
注：H.身高，W.体质量，BA.骨龄；-未测
现已使用rhGH治疗 24个月，第1年身高增长10.8 cm， 第2年增长8 cm，平均生长速率9.4 cm/a，7岁4个月时身高117 cm，HtSDS=-1.7（图3）。
黑点为患儿年龄的身高，三角形为患儿骨龄的身高，箭头所指为患儿开始生长激素治疗
图3 中国2～18岁女童身高百分位曲线图
治疗2年后头颅MRI示双侧侧脑室及第三脑室仍略扩张，但脑室扩张程度较前均未进展。眼科随诊示眼距增宽，眼球突出度左眼27 mm、右眼27 mm，眶距108 mm；裸眼视力右眼1.0、左眼1.0；眼底右眼视盘正常，左眼视盘上方边界稍欠清，较前好转；眼压右眼15.5 mmHg、左眼16.4 mmHg；OCT，视盘RNFL右眼125 μm、左眼131 μm，视盘面积右眼2.18 mm2、左眼2.41 mm2，盘沿面积右眼2.01 mm2、左眼2.37 mm2，提示左眼视盘水肿程度较前减轻。
韦氏儿童智力量表测试示语言智商（VIQ）=70，操作智商（PIQ）=86，总智商（FIQ）= 75，属于临界范围。
讨 论
Crouzon综合征是最常见的一种颅缝早闭症，由法国神经病学家Octave Crouzon于1912年首次报道。
颅缝最早可在出生前或围生期融合，也可融合于稍后的婴儿期和儿童期。颅缝融合过程开始得越早，对儿童颅骨生长发育的影响越大。颅缝早闭的顺序和范围影响了畸形的严重程度。此病临床表现各异，病情轻重不等，由于颅缝过早闭合，从而继发颅腔狭小（短头、舟状头等）、眼眶浅、眼球突出、眼距宽、外斜视、鹰钩鼻、上颌缩小、下颌前突等颅面部畸形，这些解剖学改变可引起颅内高压，继而导致不同程度的视力受损、智力低下等并发症。患儿通常四肢发育正常是其与其他颅缝早闭症的鉴别要点。
临床上按疾病严重程度将Crouzon综合征分为5种类型：①上颌型，以中面部后缩、凹陷为主要特征；②假性型，主要表现为突眼畸形；③颜面型，有典型的突眼、中面部后缩和反颌畸形；④颅型，除颜面型特征外，还有短头、颌窦发育不良等症状；⑤颅面型，所有症状均可出现，并有明显的颅内压升高、眶距增宽等伴随症状。
本例患儿及其母亲携带相同位点的基因杂合变异，符合常染色体显性遗传规律。患儿主要表现为突眼、中面部后缩、反颌畸形，虽然头颅MRI示侧脑室及第三脑室略扩张，眼科检查示左眼视盘稍水肿，但并未出现头痛、呕吐、视力明显减退等颅高压的临床表现，故属于颜面型Crouzon综合征。
Crouzon综合征的致病基因FGFR2定位于染色体10q25-q26，编码FGFR2蛋白，FGFR家族有4个结构类似的成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，均属于酪氨酸激酶受体。FGFR2基因以外显子Ⅲa和Ⅲc（即第8和第10外显子）突变最为常见。FGFR2是一个跨膜蛋白，由3个细胞外免疫球蛋白结构域（IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ）、1个跨膜片段和1个细胞内酪氨酸激酶结构域组成。IgⅢ的mRNA可以选择性剪接，编码不同亚型的受体，FGFR结合配体的特异性取决于IgⅢ，IgⅢ的N-端由外显子Ⅲ（a即第8外显子）编码，C-端由外显子Ⅲb（即第9外显子）或者Ⅲc（即第10外显子）编码。IgⅢc，也称细菌表达激酶，与成骨作用有关，在中耳、上颌骨、下颌骨和额骨等均有表达。
FGFR2与多个成纤维细胞生长因子（FGF）结合，参与FGF的信号传递，在骨缝形成过程中发挥重要作用。本例患儿的基因变异位于FGFR2基因第10外显子c.1061C>G（p.Ser354Cys），导致FGFR2蛋白IgⅢ的C-端Ⅲc区第354位氨基酸由丝氨酸（Ser）变为半胱氨酸（Cys），为错义变异。半胱氨酸中形成的二硫键对维系蛋白质结构起着非常重要的作用。Crouzon综合征FGFR2基因变异主要是形成不依赖于FGF的受体二聚体，即配体非依赖的FGFR2活化。许多FGFR2基因变异产生或消除半胱氨酸残基，形成不成对的半胱氨酸，促进分子间二硫键形成，从而产生配体非依赖的受体二聚体，但也有一些变异不直接涉及半胱氨酸残基，通过影响邻近的半胱氨酸残基，导致异常的二硫键形成。FGFR2受体二聚体的形成，引起两个胞内酪氨酸激酶结构域互相自发磷酸化，激活酪氨酸激酶活性，导致下游信号转导，从而导致颅缝提前骨化闭合。
Crouzon综合征主要表现为颅面部畸形，目前罕有报道Crouzon综合征合并身材矮小的表型。本例患儿5岁4个月时身高98.2 cm，HtSDS=-3.6，相关检查提示合并GHD，给予rhGH治疗并密切随访。现已使用rhGH 2年，第1年身高增长10.8 cm，第2年身高增长8 cm，平均年生长速率9.4 cm/a。7岁4个月时 身高117 cm，HtSDS=-1.7，表明治疗有效，身高获益良好，也证实患儿符合GHD的诊断。
良性颅高压为rhGH治疗的不良反应之一，在器质性GHD、Turner综合征、慢性肾功能不全发生率较高，停止治疗通常是可逆的。小剂量的GH可以重新治疗曾出现良性颅高压的儿童，而不会再出现症状。基于Crouzon综合征的病理生理，颅缝过早闭合可继发颅内压增高，本例患儿头颅MRI提示侧脑室及第三脑室略扩张等表现，使用rhGH治疗时应高度警惕是否会加重颅内压增高的风险，但患儿目前无头痛、视力明显减退、恶心呕吐等颅高压的表现。大多数Crouzon综合征的脑室增大是无症状的，无需任何治疗，除非有明显的证据表明颅内压显著升高。据报道，51%的Crouzon综合征出现脑室增大，但大部分接受后续CT检查的患者都是非进展性的。Crouzon综合征的脑积水继发于颅骨发育不全，因此大多数脑积水是非进展性的。
本例患儿治疗2年期间，监测血常规、肝肾功能、IGF-1、甲状腺功能、空腹血糖胰岛素均在正常范围，骨龄未出现明显的进展加速，头颅MRI提示侧脑室及第三脑室略扩张等表现未进展，眼科随诊提示左眼视盘水肿程度较前减轻，患儿始终未出现相应临床症状，因此评估目前rhGH的治疗是安全的，不会加重原发病。本例患儿初诊时无明显的智力落后表现，未进行智力测评，现在上小学二年级，学习成绩中等，智力测评提示处于临界范围，后期需动态监测。患儿身高呈良好的线性生长，后续的治疗过程中应继续密切监测患儿颅内压的情况。
Crouzon综合征合并GHD病例罕见报道，GHD导致本例患儿的身材矮小。有文献报道，分流性脑积水儿童生长迟缓，且GH、IGF-1基础水平降低。对分流性脑积水儿童垂体大小、功能的研究表明，1/3患儿有GH分泌减少和垂体高度显著降低的迹象。因此颅内压增高可能是垂体功能障碍的一个原因。垂体高度是评估垂体大小的良好指标，分泌GH的细胞是脑垂体中较为丰富的细胞群，研究表明，垂体高度与GH分泌呈显著正相关，高度降低提示可能存在GH缺乏。本例患儿存在侧脑室及第三脑室略扩张的情况，但并没有相关临床症状，垂体高度3.5 mm，处于-2SD~-1SD水平，由此推测本例患儿生长激素缺乏与原发病Crouzon综合征可能存在一定的相关性。
综上所述，Crouzon综合征主要表现为颅面发育不全，合并身材矮小表型的报道罕见。Crouzon综合征由于颅内压增高，可能会引起继发性GHD，导致患儿身材矮小。对这部分患儿使用rhGH治疗可以改善身高，且不会引起患儿颅内压增高，安全性高。