大庆市第三医院老年心理单元主任哈尔滨医科大学、齐齐哈尔医学院兼职教授中华中医药学会神志病分会 副主任委员中国心理卫生协会老年专业委会委员中国微循环学会神经变性病专业委员会东北分会委员会委员黑龙江省重点专科（老年精神）学科带头人黑龙江省中西医结合会副会长黑龙江省龙江名医联盟成员中国心脏联盟心血管疾病预防与康复专业委员会黑龙江联盟委员大庆医学会老年心理委员会主任委员大庆市医学会老年病专业委员会副主任委员主持黑龙江省自然基金项目1项，大庆市科学技术项目6项，获得黑龙江省医药卫生科技三等奖1项，大庆市科技进步二等奖3项，著书5部，主持二期临床药物试验1项，擅长老年认知障碍、抑郁、焦虑、失眠的诊治。精神分裂症是一种慢性致残性疾病，有五维症状：阳性症状、阴性症状、攻击敌意、认知改变及情感改变，在临床治疗中均非常重要。阳性症状和攻击敌意症状的破坏力很强，而阴性症状、情感改变及认知改变对患者预后的影响非常大。阴性症状是指与动机和兴趣（如退缩、快感缺失、社交）或表达（如情感迟钝、失语）相关的正常行为减少或缺失。阴性症状是精神分裂症的核心组成部分，在该疾病患者的长期发病率和不良功能结局中占很大一部分，与动机、沟通、情感和社会功能的显著缺陷相关。阴性症状是一个多方面的概念，其维度可能对功能结局产生不同的影响。纽约祖克山医院的Christoph U Correll教授等提供关于精神分裂症阴性症状不同属性的全面信息。区分原发性阴性症状（精神分裂症潜在病理生理学的内在症状）和继发性阴性症状（与其他因素相关）具有一定挑战性。与治疗相关的继发性症状可由阳性症状、情感症状、药物副作用、环境剥夺、其他治疗或疾病相关因素导致。例如，阴性症状可能是遭受迫害或偏执妄想后社交退缩患者原发性阳性症状的继发效应；或表达减少可能是精神分裂症患者无法处理与精神病发作相关的压倒性外界刺激的一种应对策略。导致或促成继发阴性症状的因素有精神因素、药物相关因素、环境因素及医学因素。精神因素包括抑郁、焦虑、阳性症状、幻觉、偏执、痴呆、创伤后应激障碍、强迫症等；药物相关因素包括抗精神病药物导致相关镇静、锥体外系反应（EPS）、药物戒断等；环境因素包括环境剥夺、刺激不足、耻辱等；医学因素包括医学合并症。临床医生应该认识到，任何具有临床显著阴性症状水平的患者，无论是单独阴性症状还是同时具有阳性症状，均可从适当的临床管理中获益。阴性症状为精神分裂症中的“常客” 阴性症状是精神分裂症最常见的首发症状之一，尽管它们通常不是患者最初寻求临床治疗的原因。遗传、产前事件和病前适应不良均可能导致精神疾病早期阴性症状的发生和演变。
PANSS、阴性症状评估量表(SANS)、16项阴性症状评估(NSA-16)、阴性症状临床评估访谈(CAINS)和简明阴性症状量表(BNSS)可用于评价阴性症状并跟踪其经时变化。▌治疗：精神分裂症阴性症状治疗包括药物治疗、心理治疗、物理治疗及康复治疗等，这里重点介绍药物治疗和心理治疗。药物治疗：急性精神病发作首选抗精神病药物治疗，抗精神病药物可以改善81%首次发作患者的精神分裂症症状，可以改善51%患者的慢性精神分裂症症状，抗精神病药物可降低7-12个月时精神病复发的风险。但是大多数目前可用的药物对非继发于阳性症状的精神分裂症阴性症状的作用有限，迄今为止还没有药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗阴性症状。下面介绍一项前瞻性、大规模、随机、双盲、为期26周的研究，该研究比较了固定剂量卡利拉嗪[3 mg/日、4.5 mg/日（目标剂量）或6 mg/日]和利培酮[3 mg/日，4 mg/日（目标剂量）或6 mg/日]对阳性症状稳定、无相关抑郁或EPS的患者的主要阴性症状的影响。本研究旨在检验以下假设：卡利拉嗪作为一种偏好多巴胺D3/D2受体部分激动剂和5-羟色胺1A（5-HT1A）受体部分激动剂，在治疗精神分裂症患者的阴性症状和认知方面可能比偏好D2受体拮抗剂更有益。在这项为期26周的研究中，证明了卡利拉嗪在阴性症状和功能损害方面的显著差异和临床相关改善优于利培酮，表明卡利拉嗪在阴性症状方面具有临床意义的治疗获益。值得注意的是，卡利拉嗪组和利培酮组对于其他领域症状改善较小且相似，表明改善是阴性症状所特有的，与阳性症状、EPS或抑郁症状的变化无关；卡利拉嗪组和利培酮组EPS相关治疗不良反应的发生率也相似(14% vs. 13%)。此外，卡利拉嗪在阴性症状改善方面的优效性还伴随着临床总体印象-改善量表以及个人和社会功能量表相对于利培酮的显著优势，表明卡利拉嗪对阴性症状的改善还产生了具有临床意义的优势。除抗精神病药单药治疗外，其他药物可以辅助用于阴性症状的治疗，但是目前尚无联合治疗策略有足够的证据推荐用于精神分裂症患者的治疗。鉴于与阴性症状相关的大量未满足的医疗需求，开发具有不同受体活性的药物在该治疗领域十分活跃，包括NMDA受体、α7烟碱受体、和5-HT2A和sigma-2受体。值得注意的是，在一项2b期试验中，MIN-101（一种sigma-2和5-HT2A受体的拮抗剂，无直接多巴胺亲和力）与安慰剂相比，在减轻稳定期精神分裂症患者的阴性症状方面表现出统计学显著疗效。由于MIN-101正在开发用于单药治疗，仅用于治疗阴性症状，因此仅在阳性症状稳定的患者中进行了研究。此外，目前尚不清楚有多少精神分裂症患者在停用直接多巴胺调节药物后仍能在MIN-101治疗期间保持稳定，以及正在进行的3期试验是否能复制其阴性症状优势。此外，荟萃分析显示，抗抑郁药可能对治疗阴性症状有益。使用深部经颅磁刺激和经颅直流电刺激等方法，也正在研究用于治疗阴性症状。虽然最终确定有效的治疗方法都是从小型概念验证研究开始的，但早期成功并不能保证开发后期的疗效，新候选药物治疗阴性症状的疗效仍不确定。心理治疗：由于治疗精神分裂症阴性症状患者的有效药物干预有限，临床医生掌握与抗精神病药物联合使用的心理社会干预非常重要。有些心理变量，如失败信念、消极期望和非社会偏好，与阴性症状相关。因此，旨在解决态度、行为和不良心理社会功能的干预措施可能有助于深入了解其症状如何影响其预后。在治疗过程中应始终建议进行一般行为干预，包括关注健康生活方式，重点是运动、睡眠、饮食、戒烟、适当饮酒和社会参与。虽然基于技能的干预措施，如社会技能训练和认知矫正治疗有一些阴性症状改善的证据，但研究最广泛的心理治疗是认知行为治疗(CBT)。CBT通过了解患者的想法、行为和感觉之间的联系，以此去改变患者的症状和功能。作为抗精神病药物治疗的辅助治疗，CBT已证实对阴性症状有积极的作用，如减轻情感淡漠，改善动机。家庭干预也非常重要，通过心理教育、沟通训练、行为问题解决和危机管理，为帮助患者和家属应对阴性症状的改善提供支持。如动机和增强训练(MOVE)是一种结合了环境支持、CBT、技能训练和其他心理社会方式的新型治疗，也被评估为特定的阴性症状干预手段，初步结果表明其对阴性症状有一定程度的改善，但仅在治疗9个月后。尽管结果好坏参半且不一致，但将患者转诊至心理社会治疗可能是临床医生支持患者及其家属应对阴性症状并试图改善结局和生活质量的重要途径。尽管还需要更多的临床试验提供改善精神分裂症阴性症状心理社会干预的证据，目前有一些试验中的积极结果提示对一些患者有益，甚至对于治疗选择有限的阴性症状患者而言，微小变化也可能具有临床相关性。在临床管理阴性症状的最佳实践 阴性症状在精神分裂症中很常见，超过一半的患者会出现需要治疗的临床相关阴性症状。除了大多数可用药物治疗的疗效有限外，阴性症状特征在临床上也是一个挑战，因为一些患者可能缺乏对其症状程度和影响的了解。患者很少主诉阴性症状，表现更直接的阳性症状可能会分散临床医生对阴性症状负担的注意力。鉴于难以区分精神分裂症固有的阴性症状与其他基础原因导致的阴性症状，临床医生应仔细监测并积极管理所有临床相关阴性症状。表1：阴性症状的管理表
结论
大多数患者出现的精神分裂症临床相关阴性症状需要尽可能识别、评估和管理，以改善患者的结局。由于阴性症状通常不能被临床医生识别，且可用的循证治疗有限，阴性症状与患者功能差、生活质量差和生产力降低的关系比阳性症状更密切，可用的治疗方案可以更好地解决这些问题。在近期设计良好的临床试验中，以阴性症状为靶点进行药物开发在选择的单药治疗药物方面产生了积极结果，但迄今为止，阴性症状的有效治疗仍是精神分裂症未满足的医疗需求。参考文献：Correll C U, Schooler N R. Negative symptoms in schizophrenia: a review and clinical guide for recognition, assessment, and treatment[J]. Neuropsychiatric disease and treatment, 2020, 16: 519.
