临床指南 l 2018ETA指南：Graves甲状腺功能亢进（中文全文）**
2018ETA（欧洲甲状腺协会）指南
Graves甲状腺功能亢进
陈康 编译
2018.10
目录：
摘要
流行病学和发病机制
方法
诊断
管理
药物治疗和副作用（以及β受体阻滞剂）
ATD治疗后复发、亚临床甲亢和危象
RAI治疗和手术
Graves眼病患者甲亢的治疗选择
妊娠和产后
老人、儿童和青少年，以及免疫重建
观点和结论
致谢等（略）
全文各部分快速链接：
摘要要点
格雷夫斯病（GD）是一种系统性自身免疫疾病。
其特征：
在于甲状腺抗原特异性T细胞浸润到表达甲状腺刺激激素受体（TSH-R）的组织中。
GD中的刺激性自身抗体（Ab）激活TSH-R，导致甲状腺增生和不受调节的甲状腺激素的产生和分泌。
诊断：
对于患有生物化学证实的甲状腺毒症，TSH-R-Ab阳性，甲状腺富血管和低回声（超声）和相关眼眶病的患者，可直接诊断GD。
GD患者中，在抗甲状腺药物（ATD）停药前和怀孕期间，建议检测TSH-R-Ab用于精确判断/鉴别。
通过使用ATD降低甲状腺激素合成，或通过放射性碘（RAI）治疗或甲状腺全切除术减少甲状腺组织的数量来治疗Graves'甲状腺功能亢进症。
新诊断为Graves'甲状腺功能亢进症的患者通常接受12-18个月的药物治疗，甲巯咪唑（MMI）作为首选药物。
对于患有GD的儿童，建议使用24至36个月的MMI疗程。
在12-18个月治疗后TSH-R-Ab持续高的患者可继续MMI治疗，再过12个月后重复TSH-R-Ab检测，或选择RAI或甲状腺切除术治疗。
在计划怀孕和妊娠头三个月期间，接受MMI治疗的妇女应转为丙硫氧嘧啶。如果患者在完成ATD疗程后复发，建议采用确定性的治疗（definitive treatment）方案；但也可以考虑持续的长期低剂量MMI。
甲状腺切除术应由经验丰富的大容量甲状腺外科医生进行。
Graves患有活动性/重度眼眶病的患者禁用RAI，并且接受RAI的轻度/活动性眼眶病的Graves患者需要进行类固醇预防。
本指南的50条推荐意见
流行病学和发病机制
由于甲状腺合成和分泌甲状腺激素（TH）不适当分泌，导致发生甲状腺功能亢进。TH增加组织产热和基础代谢率、并降低血清胆固醇水平和全身血管阻力。未经治疗的甲状腺功能亢进症的并发症包括体重减轻、骨质疏松、脆性骨折、房颤栓塞事件和心血管功能障碍。甲状腺功能亢进的患病率为1.2-1.6，显性0.5-0.6%，亚临床0.7-1.0％。最常见的原因是格雷夫斯病（Graves’ disease，GD）和毒性结节性甲状腺肿。GD是碘充足地区的甲亢最常见原因，年度发病率为每100,000人中20-30例。GD在女性中更常发生，其人群患病率为1-1.5％。大约3％的女性和0.5％的男性在其一生中发生GD。GD的高峰发生率发生在30-60岁的患者中，非洲裔美国人的发病率较高。
GD是器官特异性自身免疫疾病，其主要表现是由于循环的自身抗体（Ab）刺激促甲状腺激素受体（TSH-R）导致甲状腺功能亢进和甲状腺肿。刺激TSH-R的Ab主要是IgG1同种型，并且与TSH-R细胞外结构域的富含亮氨酸的结构域中的不连续表位结合，大致由20-260位氨基酸结合。TSH-R还与甲状腺细胞表面和眼眶成纤维细胞上的IGF1受体（IGF1R）相互作用，TSH-R-Ab与TSH-R的相互作用激活IGF1R下游途径和TSH-R信号传导。循环刺激TSH-R-Ab与TSH-R结合增强细胞内环AMP的产生，导致TH和甲状腺细胞生长的释放。大约30％的GD患者的家庭成员也患有GD或桥本氏甲状腺炎。双胞胎研究表明，80％的GD易感性是遗传性的。主要组织相容性复合物的等位基因与GD之间存在明确的关联，其中易感性与HLA-DR3和HLA-DR4单倍型有关。
已经较为明确的其他易感基因座包括细胞毒性T淋巴细胞抗原-4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体-22、碱性亮氨酸拉链转录因子2和CD40。TSH-R基因内的非编码变体本身也赋予易感性。
环境因素，如：
吸烟、
高膳食碘摄入量、
应激和妊娠，也易患GD。
口服避孕药的使用似乎具有保护性，男性也是如此，表明性激素也具有强烈影响。
方法
该指南是受欧洲甲状腺协会（ETA）的执行委员会（EC）和出版委员会委托而制定的，由委员会选择了一位主席（G.J.K.）领导该工作组。随后，G.J.K与ETA EC协商组建了一个欧洲临床医生团队，撰写这份手稿。该小组的成员资格基于临床专业知识、学术方法、内分泌学和核医学的代表性以及ETA成员资格。专责小组使用系统的PubMed检索检查相关文献，并辅以其他出版材料。结合小组知识和经验的循证医学方法被用于制定指南和一系列具体建议。根据建议、评估、开发和评估等级系统（GRADE系统）建议的方法对推荐的强度和支持每个建议的证据质量进行评级。本指南的ETA工作组使用以下编码系统：
（a）1表示强烈推荐，
（b）2表示弱推荐或建议。
证据分级描述如下：
○○○∅表示非常低质量证据;
∅∅○○，质量低;
∅∅∅○，质量适中;
∅∅∅∅，高品质。
该工作组讨论了该草案，然后在ETA网站上发布了4周，供ETA成员进行批判性评估。
诊断
血清学
用于评估疑似甲状腺功能亢进的任何单次血液测试中，血清TSH检测具有最高灵敏度和特异性，应当用作初始筛选测试。然而，当强烈怀疑甲状腺功能亢进时，初始评估同时检测血清TSH和游离T4时，诊断准确性得到改善。游离T4和TSH之间的关系（当垂体 - 甲状腺轴完整时）是逆对数线性关系; 因此，游离T4的微小变化可导致血清TSH浓度较大的变化。在评估TH过量方面，血清TSH水平比直接TH测量更敏感。在临床甲状腺功能亢进症中（overt hyperthyroidism），血清游离T4和游离T3浓度均升高，血清TSH受到抑制; 然而，在轻度甲亢中，血清总T4和游离T4水平可能是正常的，只有血清游离T3可能升高，血清TSH检测不到（图1）。
图1 疑似Graves甲亢患者的诊断流程
TSH-R-Ab是GD的特异性生物标志物。目前大多数免疫测定使用竞争性结合测定所谓的TSH-R结合抑制性免疫球蛋白（TBII）。结合测定仅报告TSH-R-Ab的存在或不存在及其浓度，但不表明其功能活性。对21项研究的荟萃分析显示，用第二代和第三代结合试验测定的血清TSH-R-Ab浓度的总体合并灵敏度和特异性分别为97％和98％。而高度敏感的基于细胞的生物测定可专门区分TSH-R刺激性Ab（TSAb）和TSH-R阻断性Ab。此外，TSAb是GD的甲状腺外表现的高度敏感和预测的生物标志物，也是胎儿或新生儿甲状腺功能亢进的有用预测指标。最后，将TSAb纳入并早期应用于当前的诊断路径使得诊断GD的时间缩短了46％，节省了47％的成本。
建议
1. TSH-R-Ab的检测是一种敏感而特异的工具，可用于快速准确地诊断和鉴别格Graves甲状腺功能亢进。1,∅∅∅∅
2. 当技术上可用时，TSH-R-Ab功能区分 （刺激性或阻断性） 的对妊娠/产后Graves病人以及甲状腺外表现有帮助和预测作用。2,∅∅∅○
影像
据报道，GD的诊断实践中存在相当大的区域内和区域间差异。除甲状腺功能和TSH-R-Ab测定外，大多数临床医生都会要求进行甲状腺超声检查（US），而不是经常进行同位素扫描。在263名内分泌医生管理的992例甲状腺功能亢进患者的一项研究中，甲状腺美超声和闪烁扫描术的使用率分别为93.8％和40.3％。通常，没有甲状腺的CT、MRI或PET-CT检查的适应症。在GD患者的初始诊治中，甲状腺超声是一种方便、无创、快速、准确的工具。它有助于诊断、不会使患者暴露于电离辐射，并有助于确定甲状腺毒症的潜在病因，且有助于检测伴随的甲状腺结节。US成像结果高度依赖于设备和研究者的经验。应使用高频线性探头。GD常常（但不总是）以弥漫性甲状腺肿大和低回声性为特征，均应通过US和常规灰度分析评估。
彩色血流或能量多普勒检查可以表征血管模式并量化甲状腺血管分布。后者（甲状腺血管分布）在未治疗的GD中显着增加，并且通常显示称为“甲状腺炼狱”（thyroid inferno，火海征）的血流模式，即在整个腺体中弥漫性地看到的增加的甲状腺内血流的多个小区域。准确检测甲状腺动脉血流速度和收缩期峰值速度（PSV）需要调整壁式过滤器的脉冲重复频率，并控制介于0和60°之间的声波角度。在未治疗的GD中，甲状腺动脉血流速度和PSV显着增加。PSV可以区分由亚急性甲状腺炎引起的甲状腺毒症或胺碘酮引起的2型甲状腺毒症，这种情况下血流量减少。在绝大多数情况下，典型的US模式与TSH-R-Ab阳性相结合，无需进行闪烁扫描。然而，甲状腺闪烁扫描可用于放射性碘（RAI）治疗前患者的评估，特别是在面对共存的多结节性甲状腺肿时。
建议
3. 超声检查，包括常规灰度分析和彩色血流或能量多普勒检查被推荐作为支持Graves甲状腺功能亢进诊断的成像方法。1,∅∅∅∅
4. 当甲状腺结节与甲状腺功能亢进共存时，以及RAI治疗前，建议进行甲状腺闪烁扫描。2,∅∅∅○
管理-01
药物治疗
Graves甲亢的治疗可以通过减少TH合成来实现，主要是使用ATD、以及通过RAI治疗或甲状腺手术减少甲状腺组织的量来治疗。
ATD是欧洲、亚洲和美国的主要治疗方法。主要ATD药物是硫脲类，例如丙硫氧嘧啶（PTU），卡比马唑（CBZ）和后者的活性代谢物甲巯咪唑（MMI）。卡比马唑（CBZ）不是活性物质；它必须在肝脏中脱羧成活性的MMI。
硫脲类药物抑制碘甲状腺原氨酸的偶联、从而减少TH的生物合成。所有这些药物都抑制甲状腺过氧化物酶的功能、减少碘的氧化和有机化（表1）。
表1：抗甲状腺药物的作用机制
甲状腺内抑制：
碘的氧化和有机化
碘酪氨酸偶联
甲状腺球蛋白生物合成
滤泡细胞增长
甲状腺外T4向T3转化的抑制（PTU）
ATD是GD的一线治疗，特别是在年轻患者中，以及用于GD患者在RAI治疗或甲状腺手术之前的短期治疗。
与未治疗相比，ATD降低TSH-R-Ab水平并可提高缓解率。
较高剂量的PTU抑制T4脱碘至T3（T3向T3转换）。然而，除了严重的甲状腺毒症外，这种作用的效果是微不足道的，并且与MMI相比，该药物的半衰期短得多（表2）。
表2 抗甲状腺药物的药理学和药代动力学
根据甲状腺功能亢进的严重程度，MMI的初始剂量通常为每天一次10-30 mg（CBZ 15-40 mg /天）。PTU以每8小时100mg的剂量给予，并且在整个治疗过程中需给予分剂量。
随着甲状腺毒症的改善，ATD可从起始剂量逐渐减少（滴定方案）。
在开始治疗后3-4周检查甲状腺功能，并且基于游离T4和游离T3水平滴定剂量。相当一部分患者在治疗3-4周内达到甲状腺功能正常。
TSH水平通常会被抑制数月，因此不是早期治疗反应的敏感指标。
ATD滴定方案中通常的每日维持剂量是2.5-10mg MMI和50-100mg PTU。
另一种方案(阻断替代方案)是，可以给予MMI每日30mg的剂量与左旋甲状腺素（L-T4）补充（阻断和替代方案）以避免药物诱导的甲状腺功能减退症。但是，这种方案虽然在初步报告显示出优异的缓解率，但后续的研究尚未使该结果得到再现。
滴定方案通常是首选的，可使ATD的剂量最小化。
滴定（调整）方案的ATD治疗通常持续时间为12-18个月。
在起始ATD治疗后进行L-T4的持续治疗并未在甲状腺功能亢进症的复发方面提供任何益处。
最大的缓解率（50-55％）通常在12-18个月内达到。
建议在停止ATD治疗前检测TSH-R-Ab水平，因为它有助于预测哪些患者可以停药，正常水平表明有更大的缓解机会。在治疗期间监测功能性刺激和阻断TSH-R-Ab的滴度有助于预测结局。在12-18个月治疗中TSH-R-Ab持续较高的患者可继续MMI治疗，再过12个月后重复TSH-R-Ab检测，或选择RAI或甲状腺切除术（图2）。已发表关于在成人和儿童GD中延长使用ATD的证据与此一致。
复发多在ATD停药后的头6-12个月内，但也可能在数年后发生。严重甲状腺功能亢进、甲状腺肿明显或持续高滴度TSH-R-Ab的患者在治疗停止后最有可能复发，但结果难以预测。所有患者在治疗后的第一年内应密切注意复发，之后至少每年一次。
图2 Graves'甲状腺功能亢进症患者的管理流程
推荐
5. 新诊断为Graves'甲状腺功能亢进症的患者应接受ATD治疗。RAI治疗或甲状腺切除术可以在倾向于这些治疗方法的患者中考虑使用。1,∅∅∅∅
6. MMI（CBZ）应该用于选择ATD治疗的Graves甲状腺功能亢进的每位非妊娠患者。1，∅∅∅∅
7. MMI施用12-18个月后，如果TSH和TSH-R-Ab水平正常，则停药。1,∅∅∅∅
8. 建议在停止ATD治疗前检测TSH-R-Ab水平，因为它有助于预测哪些患者可以停药，(TSH-R-Ab恢复)正常水平表明有更大的缓解机会。1,∅∅∅∅
9. 在12-18个月治疗后TSH-R-Ab持续高的患者，可继续MMI治疗，再过12个月后重复检测TSH-R-Ab，或选择RAI或甲状腺切除术。1,∅∅∅○
02 不良事件
ATD的常见副作用（表3）是皮疹、荨麻疹和关节痛（1-5％）。在不停止ATD的情况下，通过同时进行抗组胺药治疗来控制轻微的皮肤反应。这些可以自发地缓解或在替换其他ATD之后解决。在严重过敏反应的情况下，不建议ATD替换药物。
罕见的主要副作用包括肝炎、狼疮样综合征和粒细胞缺乏症（中性粒细胞计数<500 / mL），发生率为0.1-1.0％。粒细胞缺乏症倾向于在ATD治疗开始后3个月内突然发生。在ATD开始后100和150天，ATD诱导的粒细胞缺乏和全血细胞减少的累积发生率分别为0.28和0.29％。ATD诱导的粒细胞缺乏症的遗传决定因子表明等位基因HLA-B * 38:02和HLA-DRB1 * 08:03是粒细胞缺乏症的独立易感基因座。携带HLA-B * 38:02和HLA-DRB1 * 08:03将风险比增加至48.41（95％CI 21.66-108.22）。在高加索人中，不同的HLA-B等位基因（B*27:05; OR 7.3,95％CI 3.81-13.96）和罕见的NOX3变体有相关性。
表3 抗甲状腺药物副作用
MMI（CBZ）和PTU有不同的肝毒性发生率。PTU相关的肝毒性最常发生在儿童中；而与MMI相关的则不同，MMI引起的肝毒性通常较轻微，具有胆汁淤积模式。在包含71,379个ATD起始治疗的研究中，MMI以剂量依赖性方式与肝炎和胆汁淤积风险增加相关。如果患者出现严重的副作用，ATD应停止并不应重新启动。
应给予患者关于可能的粒细胞缺乏症（例如，喉咙痛、发热、口腔溃疡）的症状的书面说明，以及出现上述症状后，需要停止治疗以等待全血计数结果。常规血液学和肝功能测试的使用是无用的，因为粒细胞缺乏症的发作是突然的。
建议
10. 应告知患者ATD的潜在副作用，以及如果出现黄疸、浅色粪便、深色尿、发热、咽炎或膀胱炎等应及时通知医生的必要性。1,∅∅○○
11. 在服用ATD的患者中，应在发热性疾病和/或咽炎期间获得白细胞的分类计数，并应在存在黄疸、浅色粪便或深色尿液的患者中评估肝功能。1,∅∅○○
β-肾上腺素能阻滞剂
普萘洛尔（每6小时20-40mg）或更长效的β-受体阻滞剂（即阿替洛尔/比索洛尔）可用于控制肾上腺素能症状，例如心悸和震颤，尤其是在ATD起效前的早期阶段。高剂量的普萘洛尔（40mg，每日4次）抑制T4向T3的外周转化。具有更高心脏保护作用和更好的房颤预防作用的心脏选择性β受体阻滞剂是另一种选择，特别是对于哮喘患者。所有房颤患者均应考虑使用华法林或直接口服抗凝剂进行抗凝治疗。如果使用地高辛，则在甲状腺毒性状态下通常需要增加剂量。
建议
12. 建议所有合适的Graves甲亢患者使用β-肾上腺素能阻滞剂。1,∅∅∅∅
管理-02
ATD治疗过程后复发
荟萃分析证实，与RAI（15％, OR 6.25）或手术（10％, OR 9.09）相比，ATD治疗后复发率高（52.7％），并且这些药物具有显著的副作用（13％）。另一项评估54项试验和7,595名参与者的荟萃分析显示，有几种风险因素预测GD持续存在（49％）。眼病、吸烟、甲状腺体积、游离T4、总T3和TSH-R-Ab与复发显著相关。在一项前瞻性研究中，介绍GD的定量预测“GREAT”评分，37％首次发生Graves甲亢的患者在ATD停药后2年内复发。较低年龄、较高血清TSH-R-Ab和游离T4、诊断时较大的甲状腺肿、PTPN22 C/T多态性和HLA亚型DQB1*02，DQA1*05和DRB1*03是复发的独立预测因子。
另一方面，在停止ATD治疗12-24个月后，GD复发患者显示出复发后长期ATD治疗的益处。可使用的治疗包括RAI和L-T4替代，或MMI（2.5-7mg /每日）。没有观察到显著的副作用。RAI组甲状腺功能紊乱多见（p <0.001），MMI组甲状腺功能亢进更为常见（p <0.001）。在所有随访期间，Graves'眼病（GO）恶化风险在RAI后有升高（p <0.0005）（OR 21.1,95％CI 1.5-298，p <0.0003）。患者在RAI后体重增加（p <0.005）。因此，低MMI剂量是有效的、安全的，并且提供比RAI治疗更好的GO结果。在另一项试验中，GD的长期MMI治疗是安全的，而ATD的并发症和费用没有超过RAI。
建议
13. 如果患有GD的患者在完成ATD的第一阶段治疗后变为甲亢，建议采用RAI或甲状腺切除术进行确定性治疗。对于没有缓解的并倾向于药物治疗的患者，可以考虑持续的长期低剂量MMI。1,∅∅∅○
亚临床Graves'甲状腺功能亢进症
内源性轻度或亚临床甲状腺功能亢进（SH）与血清TSH水平<0.1 mIU/L的患者冠心病死亡率、心房颤动、心力衰竭、骨折和死亡率增加的风险增加有关。此外，在存在TSH-R-Ab（阳性）表明“亚临床”GD的情况下，在随后的3年中，发展为临床甲亢的发生率高达30％。因此，尽管没有随机试验，但对于年龄超过65岁且TSH持续<0.1 mIU/L的患者，可以进行治疗，以避免这些严重的不良事件和进展为临床甲亢的风险。对于年龄超过65岁且TSH水平为0.1-0.39 mIU/L的患者，可考虑治疗，因为其房颤的风险增加；并且在TSH <0.1 mIU/L的年轻（<65岁）症状患者中（治疗）也可能是合理的，因为有进展的风险，特别是在已经存在风险因素或合并症的情况下。
建议
14 Graves'患者> 65岁时，血清TSH水平持续<0.1 mIU/L，建议治疗SH。1.∅∅○○
15 ATD应该是Graves SH治疗的首选。1,∅∅○○
甲状腺危象（甲状腺风暴, Thyroid storm）
死亡率估计为10％，危及生命的甲状腺风暴需要快速诊断和紧急治疗。
该病症表现为多器官失代偿、意识障碍、高热、心力衰竭、腹泻和黄疸。严重Graves'甲状腺毒症患者甲状腺风暴的诊断标准包括：高热、心动过速、心律失常、充血性心力衰竭、激动、谵妄、精神异常、昏睡、昏迷、恶心、呕吐、腹泻、肝功能衰竭和存在确定诱因。“Burch-Wartofsky评分量表”系统对个体表现的严重程度进行评分，总分≥45，提示甲状腺风暴，25-44分为即将发生的甲状腺风暴，<25分表示甲状腺风暴不太可能。
日本的全国性调查显示，这种疾病的发病率和死亡率很高，随后提供了多模式治疗，包括：
静脉注射MMI或PTU[每8小时40（MMI）或400 mg（PTU）]，
糖皮质激素（甲基强的松龙50 mg静脉注射），
β-受体阻滞剂（普萘洛尔每6小时40mg，
并在重症监护病房进行监测。
甲状腺风暴死亡的最常见原因是多器官衰竭，其次是心脏和呼吸衰竭、心律失常、弥散性血管内凝血、胃肠穿孔、缺氧性脑综合征和败血症。
建议
16. 应采用针对甲状腺风暴GD患者的多模式治疗方法，包括ATD治疗，糖皮质激素给药，β-肾上腺素能阻滞，冷却毯，容量复苏，营养支持，呼吸护理以及重症监护病房的监测。1，∅∅○○
管理-03
RAI治疗
RAI自1941年开始使用；然而，缺乏有精心设计的前瞻性试验，因此留下许多关于适应症、最佳剂量、疗效和副作用的问题。电离辐射的细胞效应导致遗传损伤、突变或细胞死亡。辐射造成的DNA损伤是通过直接作用、分子键断裂或间接通过自由基形成的组合介导的。这导致甲状腺功能降低和/或甲状腺体积减小。目前既没有良好的个体放射敏感性测量指标，也没有预测RAI治疗临床反应的理想方法。
适应症和RAI剂量
在ATD治疗过程中出现上述一些副作用，或足疗程后复发、或出现某些心律失常和甲状腺毒性周期性麻痹的患者是RAI的候选者。只有一项研究进行了ATD、手术和RAI的头对头比较。在该随机研究中，ATD后复发风险最高，但病假情况或治疗满意度无显着差异。关于GD治疗的成本效益，报道存在不一致的情况。一些中心在儿科患者中使用RAI，在这种情况下应使用消融剂量以达到快速甲状腺功能减退的目的。其他副作用与成人没有差别。RAI在怀孕期间和母乳喂养期间禁用，并且应该将受孕推迟到治疗后至少6个月。尚无证据表明（推迟后）对后代的长期生育、流产、死产或先天性缺陷有不利影响。同样的6个月期限适用于男性。ALARA（合理可行的低剂量， as low as reasonably achievable）是放射治疗的一个重要原则，但在平衡甲状腺功能亢进的快速缓解和推迟甲状腺功能减退时是一个难以实现的目标。因此，许多人已经放弃了细致的剂量计算，并且基于经验证的临床参数（例如甲状腺大小）提供例如185,370或555MBq的固定剂量。
对甲状腺功能和大小的影响
在RAI治疗后3至12个月内，50-90％的患者甲状腺功能正常化。应告知患者可能需要重复剂量的RAI治疗。甲状腺功能减退症的发病率在第一年后为5-50％，与甲状腺RAI剂量呈正相关。随后每年甲状腺功能减退率为3-5％，这在很大程度上与RAI剂量无关。即使使用低剂量RAI通常会增加持续性/复发性疾病，（但在后期随访中）甲状腺功能减退也是不能完全避免（增加）。甲状腺大小（通常）在RAI的一年内正常化。RAI在大型甲状腺肿中并不是禁忌，即使部分胸骨后或胸腔内也是如此。在RAI治疗前后，ATD应暂停一周。
RAI治疗的不良影响
可能有甲状腺疼痛、肿胀和唾液腺炎。GD与并发症和死亡率增加有关。其治疗可降低死亡率，而RAI本身不会增加死亡率。在RAI治疗后既没有证据表明甲状腺癌增加，也没有癌症总死亡率的增加。治疗后甲状腺风暴非常罕见，在非ATD预治疗的患者中，TH水平通常不会在RAI后升高，但在几天后会下降。RAI前ATD治疗可以预防暂时性甲状腺功能亢进（恶化），但只有在RAI后恢复ATD时才能预防。治疗后突然发作（加剧）涉及高TSH-R-Ab水平。难以区分治疗失败和短暂性甲状腺功能亢进。然而，如果3个月后甲状腺毒症没有改善，则可能治疗失败。在3-20％的病例中可见短暂性甲状腺功能减退，并且不会导致永久性甲状腺功能减退，但通常建议使用TH治疗以避免GO进展或突然发作GO。RAI治疗后15-33％的患者出现GO的新发或突然加剧。预防性糖皮质激素可以预防这种情况，而不会影响甲状腺功能的最终结果。
建议
17. RAI治疗没有绝对适应证，但通常建议ATD治疗副作用或ATD足疗程治疗后复发的患者。1,∅∅○○
18. 应提供有关RAI治疗疗效和潜在副作用的所有方面的口头和书面信息。1,∅∅○○
19. 如果在RAI治疗前使用ATD，应在治疗前后1周左右暂停，以免降低RAI治疗的疗效。1,∅∅∅∅
20. 没有剂量计算（方法）可以确保长期甲状腺功能正常，提供固定剂量的RAI是完全可以接受的。1,∅∅∅○
21. 妊娠和母乳喂养是RAI治疗的绝对禁忌症。1,∅∅∅○
22. 在男性和女性的RAI后，计划妊娠应推迟至少6个月。1,∅∅∅○
23. 如果用于儿童，应给予针对快速甲状腺功能减退症的烧蚀剂量（ablative doses，相对较大的剂量）。1,∅∅○○
手术
甲状腺切除术是新诊断的Graves甲亢中最后选择的治疗方法。在最近的美国和欧洲问卷调查中，手术分别在一线治疗中仅占0.9％和2.1％。然而，甲状腺切除术是一种有效的治疗方法，尤其是当甲状腺肿大，伴有原发性甲状旁腺功能亢进或怀疑恶性结节时，患者希望避免接触ATD或RAI，或者没有RAI治疗设施。甲状腺切除术的优点包括没有放射风险、甲状腺功能亢进的快速控制，以及通常不会对GO产生不利影响（表4）。然而，甲状腺切除术是一种需要住院治疗的高成本手术，它具有麻醉和手术风险，留下永久性瘢痕，并且可能存在并发症。与RAI相似，需要长期L-T4替代治疗来维持甲状腺功能正常。
表4 全甲状腺切除术治疗Graves甲亢的优缺点
如果选择手术，甲状腺全切除术是首选方法，因为它与双侧甲状腺次全切除术具有相同的并发症风险，而复发性甲状腺功能亢进的发生率较低。作为预防甲状腺功能亢进症复发的确定性治疗（definitive treatment）方法，甲状腺切除术是否比RAI更有效，这个问题是有争议的，因为两项系统评价的结果相互矛盾 - 或者有利于甲状腺切除术，或者两种治疗方法之间没有显著差异。
为尽量减少并发症（甲状旁腺功能减退症、喉神经麻痹、伤口感染、出血）的风险，手术应由熟练的高手术例数（high-volume）的外科医生进行。为了最大限度地降低甲状腺毒症的术中或术后恶化的风险，应在手术前通过ATD治疗充分控制甲状腺功能亢进。使用饱和碘化钾溶液（SSKI）有助于术前迅速（10天）减少甲状腺血管分布和术中失血。然而，不到40％的甲状腺病学家使用这种制剂。甲状腺切除术应在实现甲状腺功能亢进的充分控制之前进行，ATD、β-受体阻滞剂、糖皮质激素以及SSKI等可能会有所帮助。应在手术前纠正维生素D缺乏症，以降低术后低钙血症的风险。
建议
24. 如果选择手术，甲状腺全切除术是首选手术方法，应由年度甲状腺切除术数量多的熟练外科医生进行。1,∅∅∅∅
25. 手术前应用ATD恢复甲状腺功能正常，以避免甲状腺毒症的围手术期或术后恶化。1,∅∅∅∅
26. 应纠正维生素D缺乏症，以减少术后低钙血症的风险。1,∅∅∅∅
27. 手术前可给予含碘化钾溶液10天。2,∅∅∅○
Graves眼病患者甲亢治疗的选择
甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，都会影响GO的病程。因此，ETA / EUGOGO指南和意大利共识声明，建议迅速恢复和稳定维持甲状腺功能正常是GO患者的首要任务。然而，当存在GO时如何治疗甲状腺功能亢进是一个具有挑战性的两难选择。ATD本身不影响GO的自然过程，但由于甲状腺功能正常的恢复，可能间接有益于GO。甲状腺功能减退症也可导致GO的进展。RAI引起GO的进展或从头发生，特别是在吸烟者、具有已存在和最近发作的GO、RAI后甲状腺功能减退症未及时校正和高TSH-R-Ab水平的那些人中。对于有RAI相关GO发生或进展风险的患者，口服低剂量类固醇预防是有效的，如两项RCT和两项荟萃分析所示。如果没有RA的RAI相关进展的其他风险因素，则可以避免对缺乏或无活动的患者进行类固醇预防。甲状腺切除术似乎不影响GO的自然史（表5）。
表5 合并GO时甲亢的治疗
轻度/不活跃
（此种情况）甲状腺功能亢进症的治疗不太可能引起眼部变化，因此，治疗甲亢无需顾及GO。如果选择RAI治疗，除非存在GO进展的其他风险因素，否则无需类固醇（激素）预防。出于美容或功能原因，可能需要康复手术。（Rehabilitative surgery may be required for cosmetic or functional reasons.）
轻度/活跃GO
（此种情况）甲状腺功能亢进症的治疗总体与GO无关，而依赖于既定标准。没有RCT证据表明在这种程度的GO中使用ATD的长期结果比确定性治疗（definitive treatment，指RAI和Tx）更好。如果采用RAI治疗，则需要进行类固醇预防。如果选择ATD治疗，6个月的硒补充剂可改善轻度且活跃的GO，并防止其进展为更严重的形式。
中-重度/不活跃GO
（此种情况）甲抗的治疗选择总体与GO无关。如果选择RAI，并且不存在GO再度活跃的其他风险因素，则可以不使用类固醇预防。
中-重度/活跃GO
ATD甲状腺功能亢进症的快速矫正，以及稳定维持甲功正常本身对GO有益，因此强烈推荐。已经提倡甲状腺消融。GO的及时治疗是必要的。
威胁视力的GO
威胁视力GO是一种内分泌急症，由于甲亢视神经病变和/或角膜破裂可导致视力丧失的风险。甲状腺功能亢进必须用ATD治疗，如果在2-4周内对类固醇（激素）的反应不充分，需要立即采用高剂量静脉注射类固醇治疗，及随后的眼眶减压治疗。
建议
28. 在GO患者中，应用ATD迅速控制甲亢，并稳定维持甲状腺功能正常。1,∅∅∅∅
29. 如果轻度和活动性GO预先存在，或存在RAI相关GO发生或进展的风险因素，则接受RAI治疗的患者应接受类固醇（激素）预防。1,∅∅∅∅
30. 对于中度至重度和活动性GO患者，应优先治疗GO。应该用ATD迅速恢复甲状腺功能正常，并保持稳定。1,∅∅∅∅
31. 有视力威胁的GO患者应接受ATD治疗。1,∅∅○○
32. 非活动性GO患者的甲状腺功能亢进症治疗可以独立于GO进行选择。1,∅∅○○
妊娠和产后
计划妊娠
治疗的选择取决于患者的偏好、疾病史、高TSH-R-Ab水平的存在以及受孕的时间表。如果甲状腺功能亢进得不到充分控制，则应推迟妊娠，直至达到甲状腺功能正常，并且在稳定的治疗方案中间隔2个月两次确认。
应告知患者：
（1）ATD相关出生缺陷风险增加;
（2）在妊娠6-10周期间停止ATD的可能性;
（3）在妊娠头三个月之前/期间需要ATD时，优先选择PTU;
（4）怀孕16周后从PTU转为MMI的建议;
（5）不使用阻滞替代疗法。
RAI后妊娠应延迟6个月，并建议在此期间进行避孕。在禁忌症/拒绝ATD / RAI的情况下有甲状腺切除术指征。手术后，应在受孕前确认甲状腺功能正常。
建议
33. 生育年龄GD妇女应该接受孕前咨询，并在怀孕前保持稳定的甲状腺功能正常。1,∅∅○○
34. 应指导GD女性如何迅速确认怀孕，后立即与医生联系。1,∅∅∅∅
35. 在计划怀孕和/或怀孕的头三个月期间，接受MMI治疗的女性应转为PTU。1,∅∅∅∅
妊娠和GD
初始ATD日剂量取决于甲状腺功能亢进的严重程度：MMI 5-15mg，CBZ 10-30mg，PTU 50-200mg。MMI（CBZ）胚胎致畸作用，包括面部畸形、皮肤发育不全、后鼻孔或食道闭锁、腹壁缺损、脐部疝和室间隔缺损，影响2-4％MMI暴露的儿童，特别是在孕6-10周。出生缺陷的患病率与PTU相同，但（PTU）所发生的缺陷谱不太严重，主要包括男性面部和颈部囊肿和泌尿道异常。可用普萘洛尔10-40毫克，每日3-4次；但是，应该避免长期治疗，因为β-受体阻滞剂可能导致胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖。在ATD过敏/禁忌症的情况是甲状腺切除术的指征，并且应该在妊娠T2（中期，4-6月）进行。
只有5％的TSH-R-Ab阴性患者在ATD停药后8周内复发。因此，当确定怀孕并且可能缓解时，可以在妊娠的头三个月期间每2周监测ATD并监测甲状腺功能。如果孕妇保持甲状腺功能正常，则在孕中期/孕晚期每4周监测一次甲状腺功能。治疗期少于6个月、每日ATD剂量高、TSH-R-Ab水平高、服药期间血清TSH水平低/抑制，以及GO的存在增加了ATD停药复发风险。母体FT4（或TT4）值应保持在妊娠特异性甲状腺功能检查（范围）的上限。在妊娠晚期，由于母体TSH-R-Ab的消失，ATD停药通常是可行的。相反，在妊娠晚期母亲存在高TSH-R-Ab血清水平（> 3倍切点）时，应监测新生儿甲状腺功能亢进的发生。基于此，强烈推荐，所有有自身免疫性甲状腺疾病病史的患者妊娠后首次就诊时，应使用敏感结合或基于功能细胞的生物测定法检测其TSH-R-Ab血清水平，而且，如果该指标升高，应在妊娠18-22周再次检查。最后，胎儿/新生儿甲亢需要紧急处理，包括MMI、β-阻滞和心血管支持治疗。
建议
36. 所有有自身免疫性甲状腺疾病病史的患者应在首次妊娠时，使用敏感结合或基于功能细胞的生物测定法检测其TSH-R-Ab血清水平，如果升高，则应在妊娠18-22周再次检测。1,∅∅∅∅
37. 如果母体TSH-R-Ab浓度仍然很高（> 3倍的截止值），建议在整个妊娠期间监测胎儿的甲状腺功能障碍。1,∅∅∅∅
38. 在怀孕期间，应给予最低剂量的ATD，并且不鼓励使用ATD阻滞和替代方案。1,∅∅∅∅
39. 应在治疗开始后每2周检测一次母体FT4（TT4）和TSH，并在达到目标值后每4周检测一次。1,∅∅○○
40. 如果妊娠16周后需要ATD，应考虑从PTU到MMI的变化（转换）。1,∅○○○
41. 对于低剂量MMI（<5-10 mg /天）或PTU（<50-100 mg /天）的女性，可在妊娠6-10周之前停止ATD。2,∅○○○
产后阶段
在丹麦和日本进行的研究中，GD复发的风险在产后7-9个月最高（风险比RR 3.8）。只有少量ATD可进入母乳，低剂量的PTU（<250 mg）和MMI（<20 mg）被认为对母亲和孩子是安全的。ATD应在母乳喂养孩子后分次服用。
建议
42. 患有GD的哺乳期妇女应接受与非哺乳期妇女相同的治疗。1,∅∅○○
43. 考虑到对PTU介导的肝毒性的担忧，建议在哺乳期间使用MMI。1,∅∅○○
老人、儿童和青少年，以及免疫重建
老年
尽管GD的发病率随着年龄的增长而降低，但80、90岁的老年人仍可能发生。可以出现体重减轻、震颤、激动和热不耐受的典型表现；然而，老年人有时会出现微妙的症状，如疲劳、情绪障碍或呼吸困难（称为“精神萎靡的甲状腺毒症”）。心房纤颤、充血性心力衰竭或缺血性急性冠状动脉综合征的戏剧性表现在老年人中也更常见。严重甲状腺毒症患者的治疗方法应与年轻人相似，初始ATD的疗程，如无禁忌应合用β受体阻滞剂，可使患者甲状腺功能正常。如果存在心房颤动或其他快速性心律失常或心脏损害，最好通过RAI进行早期确定性治疗，以防止任何复发性甲亢所造成的进一步的心脏并发症。对于患有轻度甲状腺功能亢进且无心脏损害的老年或体弱患者，每日2.5-5 mg的长期低剂量MMI（CBZ）是一种有效且耐受良好的治疗方法，尤其是当无法获得RAI和/或甲状腺切除术禁忌症时。老年患者更可能遭受ATD诱导的粒细胞缺乏症的严重后果，重要的是要告知老年患者这个问题，并在认知障碍的情况下向家人或看护人提供书面信息。此外，老年患者发生GO的可能性较高，因此应仔细评估，应给予戒烟建议，并应尽力避免与治疗相关的甲状腺功能减退症。
建议
44. 患有由甲亢引起的心房颤动、心力衰竭或心脏缺血症状的老年患者应接受确定性治疗，通常是RAI。1.∅∅∅○
45. 对于轻度GD老年人，长期MMI（CBZ）应被视为一种令人满意的治疗方法。2,∅○○○
儿童和青少年
儿童和青少年的GD经常发现较迟，并且常可回忆到教育受损表现、行为改变、焦虑或睡眠障碍等特征，可能会在确认原因之前存在多年。
重要的是，女孩体重减轻常常被归结为饮食问题而漏诊。与成人相比，年轻人接受GD治疗的结果相对令人失望。ATD治疗2年或更长时间后的缓解率不超过25％，这使得大多数儿童需要长期ATD给药。此外，儿童ATD的不良反应发生率较高，PTU由于造成肝衰竭的几率可达1/2000名儿童中,意味着不再建议在儿童期使用。如果儿童在服用ATD时出现不良反应，通常建议采用全甲状腺切除术进行早期手术。近年来，人们对RAI的安全性有了更多的信心，特别是在青春期后的年轻人中。因此，儿童期进行长期低剂量MMI（CBZ）,必要时在达到适当年龄（16岁或以上）可通过手术或RAI治疗，这通常是该年龄组的治疗顺序。任何甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症（作为治疗的结果），都可能对受教育过程产生影响，所有决策都应考虑到这一因素。
建议
46. 儿童和青少年应避免使用PTU。1,∅∅∅∅
47. 长期MMI（CBZ）应该是GD儿童的主要治疗方法。1,∅∅∅○
48. 甲状腺切除术是儿童时期的主要确定性治疗方法，但在青春期后的儿童中可以考虑RAI。2,∅∅○○
免疫重建
免疫重建GD的首次证明是在多发性硬化患者中，他们接受了淋巴细胞消耗的阿仑单抗（Campath-H1）抗体治疗。这种治疗引起初始淋巴细胞减少，但12-24个月后，当淋巴细胞群恢复时，20-30％的患者发生TSH-R-Ab阳性GD。已经在接受有效的高效抗逆转录病毒疗法的HIV患者中观察到类似的GD模式，随着CD4淋巴细胞计数增加，甲状腺功能亢进发生发展。在骨髓移植患者中也观察到免疫重建GD。在大多数情况下，这种甲状腺功能亢进是可控的，并且根据潜在的情况，它不是停止免疫调节治疗的指征。虽然最初的报告表明这些患者需要明确的治疗，但现在有额外的经验表明它们可以用与“自发性”GD患者类似的方法进行治疗。然而，由于在这些情况下免疫“损伤”可能是短暂的，因此合理的方法是用ATD治疗直至循环TSH-R-Ab变得不可检测。
建议
49. 通过免疫调节治疗引起的Graves甲状腺功能亢进并不是停止这种促发治疗的强制性指征，也不是甲状腺功能亢进症确定性治疗的强制性指征。1,∅○○○
50. 血清TSH-R-Ab水平的顺序监测可用于指导免疫重建GD患者的ATD治疗持续时间。2,∅○○○
观点和结论
正在进行的临床前和临床试验正在评估新药/新成分的有效性，这些药物和/或成分可以通过调节其发病机制来改变GD的自然病程。这些治疗剂包括TSH-R单克隆抗体、免疫调节TSH-R肽和小分子TSH-R配体，其可以阻断TSH-R-Ab的甲状腺刺激作用，因此充当TSH-R-Ab拮抗剂。然而，这仅仅是初步数据，无法预测这些化合物是否可用于GD患者的日常管理。同样，尽管基于合理的理由，但利妥昔单抗等生物制剂的使用并未得到充分证据的支持。目前，最佳管理取决于患者偏好和特定患者临床特征，例如年龄、心律失常或缺血性心脏病的病史、甲状腺肿大小和甲状腺毒症的严重程度。由于每种治疗方式都有独特的局限性和不良后果，因此医生需要熟悉每种治疗方法的优缺点，以便最好地为患者提供建议。
本指南的目标受众是为GD患者提供诊治的医生。在本文中概述了合理的医疗实践。本指南不能取代临床判断、个人决策或患者/家属的意愿。相反，应根据这些要素评估每项建议，以便提供最佳的患者管理。如果在具有特定专业知识的中心可以更好地提供所需的护理水平，则应考虑转诊到这些中心。表6列出了形成本指南的50条建议。
表6 本指南的50条建议
致谢等（略）
(全文完)
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