早产的流行病学
【作者】钟世林 樊尚荣
【单位】北京大学深圳医院妇产科
【摘要】早产是引起新生儿发病和死亡的重要原因，感染、多胎妊娠、胎膜早破、母体严重并发症和合并症是早产的常见病因。全球各地区的早产发生率具有明显差异，中国不同地区的早产发生率也存在差异，且医源性早产的发生率高于发达国家。控制妊娠高血压疾病、双胎妊娠和感染等疾病是降低早产发生率的重要措施。
早产（preterm birth）是指妊娠达到28周但不足37周分娩者。根据分娩孕周可分为晚期早产（34～36+6周）、中期早产（32～33+6周）和早期早产（28～31+6周），发达国家还把妊娠28周之前的分娩称为“极早产”；根据早产的原因分为自发性早产和医源性早产，前者包括早产和胎膜早破后早产，后者是因妊娠合并症或并发症，为母儿安全需要提前终止妊娠者。
早产是引起新生儿发病和死亡的主要原因，早产给家庭和社会经济均带来沉重的负担。根据美国的统计数据，美国每年用于早产儿的的护理医疗费用达60亿美元。早产儿的医疗费用与分娩孕周存在明显负相关关系。
早产发生率（preterm birth incidence, PBI）是衡量围产期健康的一个重要指标，经常用于比较不同国家和地区之间的围产保健质量。
但早产发生率却因定义早产的孕周和确定孕周的方法不同而有所差异。世界卫生组织的早产定义为妊娠37周之前或末次月经后259 d内的分娩，没有明确规定早产的孕周下限，妊娠23周或24周分娩的活产儿都归为早产，不同国家根据本国新生儿抢救水平设置了不同的早产孕周下限，欧美等发达国家的早产孕周下限为20周或24周，我国将早产的孕周下限设置在28周，妊娠28周内的活产分娩并未算入早产范畴。
大多数国家在计算早产发生率时会把死胎或死产排除在外，也有部分国家在计算早产时包含死胎和死产，因此很难在不同国家间比较早产发生率。对于妊娠孕周确定，根据末次月经的第1天确定孕周和根据早孕期超声指标确定孕周并不一样，这也影响了早产发生率计算。
一、早产病因
早产可分为自发性早产和医源性早产，其中自发性早产占70%左右，两种类型的早产病因不一样。
1. 自发性早产
自发性早产与感染、未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes, PPROM）、宫颈管缩短、多胎妊娠、子宫畸形、羊水过多和吸烟等因素有关，并有家族、民族或种族倾向，其中感染、胎膜早破是最主要的原因。近年的研究提示蜕膜出血、母胎免疫耐受异常和孕酮作用不足也可能与早产相关。
与自发性早产最密切相关的感染性疾病为绒毛膜羊膜炎，B族链球菌是常见的病原体之一。25%～40%的早产由宫内感染引起，感染途径多为上行性感染。此外其他部位的感染，比如肾盂肾炎和肺炎也会促进早产的发生。
PPROM与宫内感染密切相关。Yu等研究提示，PPROM中有17.8%合并临床绒毛膜羊膜炎。PPROM中宫内感染占15%～25%，胎膜早破孕周越早，宫内感染比例越高。其他高危因素包括宫颈管缩短、妊娠中期和晚期阴道流血、孕妇体重指数偏低、经济状况不良及吸烟等。中国的研究显示，铅、钒等重金属污染与PPROM密切相关。
2. 医源性早产
医源性早产指孕妇或胎儿合并严重并发症需要提前分娩而发生的早产，相关疾病包括妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥、妊娠期肝内胆汁瘀积症、妊娠合并心脏病、胎儿窘迫、瘢痕子宫及羊水过少等。
在美国，有1/3的早产为医源性早产，大约20%的早产由单一病因引起，30%的早产病因不明，有早产史孕妇再次发生早产的风险为15%～50%。早产也会发生在无明显高危因素的初产妇，故很难完全预防早产。
Barros等研究提示，早产常由数个病因共同引起，这些因素包括子痫前期、多胎妊娠、子宫外感染、绒毛膜羊膜炎及妊娠中晚孕期出血等。见图1。
图1 早产的病因
二、中国早产发生率
1993年至2005年中国3省10县(市)一共542 923例妊娠满28周且分娩单胎儿（包括死胎和死产）的数据显示，早产发生率为4.75%。2002年至2003年上升为7.8%。2005年中国22个省市的72家城市医院产科分娩信息显示早产发生率为8.1%，提示上世纪90年代初到2005年早产发生率呈上升趋势。之后早产发生率有所回落，2011年，Zou等的多中心研究显示早产发生率为7.1%。
中国不同地区的早产发生率存在较大差异。广州医科大学附属第三医院2009年1月至2015年12月36 931例新生儿中，早产儿占15.91%。2012年至2014年武汉市妇女儿童医疗保健中心单胎分娩数据提示其早产发生率为5.9%。
Zou等研究提示，西南地区早产发生率最高（10.3%），华中地区最低（2.3%），其他地区的早产发生率分别为东北地区9.4%、华北地区7.1%、华东地区6.0%、华南地区6.3%、西北地区为6.7%，其中晚期早产（分娩孕周为34周～36+6周）占所有早产的70.7%；死亡新生儿中33‰为早产，死亡的254例早产儿中，57.9%为早早产（分娩孕周为28周～33+6周）。与发达国家不同，中国大陆医源性早产比例（接近40%）高于美国，在转诊制度下，中国近90%的早产发生在三级医院，三级医院医源性早产的比例更高。
不同地区早产发生率变化趋势和幅度也有所不同。中国香港的研究显示，1995年至2011年的早产发生率基本持平，但胎膜早破引起的早产比例明显增加。深圳市2003年至2012年出生登记信息提示，早产发生率从5.59%增加到6.06%，其中晚期早产和医源性早产分别增加1.34%和4.19% 。湖北省的早产发生率从2001年的5.67%增加到2012年的10.5%。
由于中国早产定义下限孕周为28周，未包括妊娠28周之前的妊娠丢失，故与其他国家尤其发达国家的早产发生率相比，中国早产发生率存在被低估。
三、全球早产发生率
在全球范围内，不同国家和地区之间早产发生率存在差异。根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的数据，2010年全球每年分娩的早产儿约为1500万。
Beck等对比全球范围内不同地区早产发生率，2005年全球早产例数约为1290万，早产发生率约为9.6%，其中85%的早产集中在非洲和亚洲，非洲和北美洲早产发生率最高，分别为11.9%和10.6%，欧洲早产发生率最低（6.2%）。
2012年，Blencowe等分析了171个国家和地区早产发生率（包括了部分WHO的数据），2010年全球早产发生率约为11.1%，发生率最高的地区为撒哈拉以南的非洲地区，比如马拉维地区早产发生率为18%，全球60%的早产发生在南亚和撒哈拉以南非洲地区；早产发生率最低的地区为北欧，约为5%。瑞典1998年至2013年的数据提示，其早产发生率为4.12%。
早产在不同经济收入水平国家之间差异较大。在低经济收入和中低经济收入国家，早产发生率较高，分别为11.8%和11.3%，在中高经济收入和高经济收入国家，早产发生率分别为9.4%和9.3%。
美国是唯一进入全球每年早产发生总例数排名前10的高收入国家，大部分为晚期早产，占71.4%，中期早产占12.2%，早期早产占16.4%。在美国，平均每10个新生儿中有一个早产儿，从1990年至2005年美国的早产发生率从10.6%增加到12.7%，其中晚期早产的发生率从7.3%增加到9.1%，其中15%～20%的早产由辅助生育技术带来的双胎妊娠引起。
根据Blencowe 等研究数据显示亚洲有6个国家的早产发生绝对数进入世界前10名，分别是印度（3 519 100）、中国（1 172 300）、巴基斯坦（748 100）、印度尼西亚（675 700）、孟加拉（424 100）、菲律宾（348 900）。
近15年来发达国家采取了诸多降低早产发生率的措施，早产发生率有所下降。比如2005年至2012年，美国单胎早产的发生率从9.7%下降到7.7%，自发性早产和医源性早产均有明显下降。2015年的一项研究显示，高人类发展指数（为一项衡量联合国各成员国经济社会发展水平的指标）国家的早产发生率从2000年的9.59%下降到2010年的9.07%。
由于对早产病因，尤其是对医源性早产与自发性早产比例的认识存在一定局限性，低收入国家和中低收入国家相关数据缺乏。通常认为，因为低收入国家的诊断技术有限，医源性早产在低收入国家中所占比较小，例如在高收入国家，胎儿生长受限常通过医源性早产终止妊娠，但是在低收入国家，可能因为缺乏干预措施，胎儿生长受限多以死胎告终。在低收入国家三级医院，医源性早产所占比从苏丹的20%到加纳教学医院的40% 。
全球范围内，不仅早产的发生率差异较大，早产儿存活率同样差异较大。在高收入国家，大约50%的妊娠24周后分娩的早产儿可以存活，相反，在低收入国家，妊娠28周之前的早产90%发生新生儿死亡，即使是妊娠32周分娩的新生儿，一些国家也仅有50%的存活率。
早产的发生率除了不同国家和地区的差异性之外，还具有种族差异性。流行病学研究提示，非洲裔美国人具有更高的早产发生率。在美国，非裔美国人比白人的早产发生率增加48%。2012年至2014年的调查数据显示，亚裔美国人的早产发生率为8.5%，白人为9.0%，西班牙裔人为9.1%，本土印第安人为10.4%，非裔美国人为13.3%。
这些差异性的产生机制并不明确，社会经济因素可能是差异性的其中一个方面，但是剔除了社会经济因素之后，非裔美国人仍然具有较高的早产发生风险。另一个可用于解释这种差异性的因素为遗传因素。如非裔美国人SERPINH1基因多态性的发生频率明显高于欧裔美国人（12.4% vs 4.1%），而该基因的多态性改变与自发性早产存在相关性。
四、不同疾病早产发生率
重度子痫前期或子痫是妊娠期严重并发症，与早产密切相关，有子痫前期孕妇发生早产的风险是未合并子痫前期孕妇的4倍，其中子痫前期孕妇发生自发性早产风险为对照组的1.65倍，发生医源性早产风险是对照组的5.30倍，主要以医源性早产为主。子痫前期患者中早产发生率为59.8%，其中31.2%为早早产（34周内的早产）。
多胎妊娠是导致早产的另一原因，其中双胎妊娠早产发生率为56.6%，是单胎妊娠早产发生率（9.7%）的5.8倍。单胎妊娠有2.76% 在34周之前发生早产，而双胎妊娠则有2.10% 在34周之前发生早产。一项800例双绒双胎妊娠孕妇和200例双绒双胎妊娠孕妇的回顾性研究显示，29%的单绒双胎妊娠孕妇因母胎并发症发生36周之前的早产，34%的单绒双胎发生34周之前的早产。过去20年增加的早产病例中有40%是因为双胎妊娠发生率增加所致，双胎的平均分娩孕周为35周，三胎妊娠平均分娩孕周为32周，四胎妊娠平均分娩孕周为30周。在美国，有10%早产源于双胎妊娠，32周之前的早产中23%源于双胎妊娠。双胎妊娠不仅增加早产发生率，而且增加早早产发生率。双胎早产中有56%为医源性早产，44%为自发性早产，双胎妊娠的妊娠并发症增多，包括子痫前期、羊水过多、胎儿窘迫、胎儿生长受限和胎盘早剥，并由这些妊娠并发症导致双胎发生医源性早产。
脐带帆状插入与围产儿不良结局密切相关，其中脐带帆状插入导致早产是引起新生儿不良结局的重要因素。一项荟萃分析提示，脐带帆状插入发生早产风险为11.8%，明显高于对照组，由于脐带帆状插入与死胎、小于胎龄儿和剖宫产密切相关，其导致的早产主要为医源性早产。
绒毛膜羊膜炎也是引起早产的重要原因，基于微生物的研究提示，25%～40%的早产由宫内感染引起。
综上所述，早产是导致新生儿死亡的重要病因，中国的早产发生率仍处于较高水平，部分经济欠发达地区早产发生率更高，数量巨大的早产儿给社会和家庭带来沉重负担，控制早产发生是一项长期艰巨的任务。根据早产流行病学特征，深入探索早产病因及高危因素，采取有针对性措施，如控制母胎妊娠合并症（主要是妊娠期高血压疾病）、多胎妊娠和感染性疾病发生，对降低早产发生率具有重要意义。