Neurology病例：淀粉样β相关的脑血管炎的MRI表现
一名52岁男子出现复杂的部分性癫痫发作。FLAIR显示多灶性皮质下和皮质水肿，主要位于左侧颞叶（图A）。T2加权和梯度回波显示多个皮质微出血（图B-D）。
右侧额叶脑活检发现淀粉样β相关的血管炎，表现为软脑膜和皮质血管，β淀粉样沉积，和血管周围/壁内炎性浸润伴有淋巴细胞，常出现上皮样，有时为多核巨噬细胞（图，E）。也有弥漫性皮质β淀粉样蛋白斑块，未沉积异常τ蛋白（图，F）。
皮质微出血不仅存在于水肿的脑区中，还存在于未受影响的区域，这可能反映了淀粉样蛋白沉积继发炎症的病理生理级联。
图：水肿与微出血是淀粉样β血管炎标志物
液体衰减反转恢复（A）、T2加权梯度回波（B）和高分辨率快速自旋回波（C）图像显示双颞部水肿（A，B：箭头）和皮质微出血（标点区域以箭头标记在B和C中）。微出血存在于水肿性和非水肿性大脑区域（D）。组织病理学显示苏木精-伊红染色（E）中软脑膜和皮质血管壁的炎症和透明增厚，刚果红阳性血管淀粉样沉积与炎症（E，插入），Aβ沉积（深棕色）在血管壁和弥漫性皮质斑块（F，Aβ免疫组化）。
脑淀粉样血管病(CAA)是一种老年人常见的颅内微血管疾病，病理特征主要为软脑膜和大脑皮质血管的淀粉样蛋白沉积 。
近期，CAA患者并发的炎症，例如血管内炎症和血管周围炎症，临床特点类似于中枢神经系统血管炎，已被公认为CAA相关炎症，也叫做β淀粉样蛋白(Aβ)相关性血管炎。CAA相关炎症常见于年龄60岁以上(平均67岁)患者，与性别无相关性，其主要临床表现为快速进行性认知障碍伴亚急性神经行为症状，如头痛、癫痫和脑卒中样征象等 。MRI呈皮质或皮质下白质对称或不对称，斑片状或融合的T2加权像高信号 。
CAA相关炎症对激素治疗敏感，近期研究指出，CAA相关炎症与阿尔茨海默病中Aβ引起的脑膜炎在临床上有一定的相似性。
1 CAA
CAA是一种常见病，可继发脑血管病，伴皮质或皮质下出血，短暂性脑缺血发作和痴呆等。它可由淀粉样蛋白在供应皮质，皮质下或软脑膜的血管壁沉积引起，特别是小动脉、微动脉和毛细血管。CAA常见于老年人，在阿尔茨海默病的患者中发病率更高。沉积的淀粉样蛋白主要为Aβ40和Aβ42，均可能由老年斑转运而来。CAA相关脑出血大多表现为自发性脑叶区出血，常发生在无明显高血压的老年人，且易复发。绝大多数CAA发生于枕叶，其他受累部位依次为额叶、颞叶和顶叶，原因尚不清楚。
载脂蛋白E(apoE)ε4基因的表达可增加CAA的发病风险，而apoEε2的表达虽可降低脑实质内Aβ的沉积，却增加了CAA相关性出血的发病概率。Aβ40和Aβ42在CAA患者的脑脊液中减少，但是tau蛋白和磷酸化tau蛋白在患有CAA以及大量出血的患者血清中升高。
2 病因和发病机制
CAA相关炎症的病理生理学机制尚未完全明确。现已提出若干可能的理论，其中Aβ抗体数量的增高和CD4+T淋巴细胞浸润为CAA相关炎症最可能的两种发病机制。
2.1 Aβ沉积理论
该观点认为CAA相关炎症是由沉积于血管的Aβ的自身抗体而引起的。有研究表明，脑脊液中的Aβ自身抗体在急性CAA相关炎症时升高，并随着临床和影像学表现的好转而降低。关于淀粉样蛋白沉积和CAA相关炎症发生的因果关系仍有争议，有研究已证实，Aβ可引起活体内皮细胞的炎性级联反应，且CAA患者与正常人相比血管周围的巨噬细胞数量有所增加。Aβ从脑血管内清除有如下3个主要机制：金属肽酶对其的降解作用；直接通过血管内皮细胞腔上的低密度脂蛋白受体相关蛋白或p-糖蛋白进入血流吸收；通过毛细血管和动脉管壁与其他溶质和组织液一起排出。当一个或更多清除机制受损时，就会引起Aβ在软脑膜和皮质内中小血管管壁沉积。
2.2 免疫介导机制
近年来有研究提出，脑脊液中部分激活的CD4+T淋巴细胞可能会引起破坏性的自身免疫性血管炎，从而破坏了血脑屏障，促进了Aβ从血液循环向脑实质的排出，进一步加重了血管炎症。其对激素和免疫抑制治疗的良好反应也支持免疫介导机制。
3 临床特点
CAA相关炎症男女发病率基本相同。一般在60岁以后起病，也有少数病例在40岁后起病。CAA相关炎症患者的年龄(平均67岁)相比CAA患者(平均76岁)要小，但相比原发性中枢系统血管炎的患者(平均45岁)要大。CAA相关炎症通常急性或亚急性起病，主要临床表现为认知和行为改变。2004年，Eng等提出，CAA相关炎症的临床特点主要由急性或亚急性脑病(76%)、头痛(41%)、癫痫发作(31%)和脑卒中样征象(46%)组成。在42例病理学确诊为CAA的患者中，7例被证实有血管周围炎症，证据主要包括多核巨细胞的存在。这7例患者均存在快速进行性意识减退的病史，其中4例有癫痫或癫痫样发作，4例有头痛发作。35例无炎性CAA患者中，33例存在脑实质出血。一般来说，CAA相关炎症与潜在的系统性炎症病变无关。
4 辅助检查
4.1 实验室检查
CAA相关炎症的患者血生化检查一般无特异性。33%的患者出现了炎症指标(包括红细胞沉降率，C反应蛋白和血浆粘稠度)的升高。在脑脊液检查中，45%的患者出现了细胞数增多，71%的患者出现了蛋白质升高。此外，一些新发现的脑脊液生物学标记物，例如Aβ40、Aβ42、tau、P-181tau、白细胞介素(IL)6、IL8和抗Aβ自身抗体等，已逐渐被用于避免脑组织活检的辅助诊断手段，但不能用于确诊或排除诊断。
4.2 影像学检查
CAA相关炎症的MRI表现主要为T2加权像和MRI液体衰减反转恢复序列(FLAIR)上以白质为主的大片融合高信号影。T2加权像通常显示多个分散的皮质或皮质下的微小出血，病灶通常是不对称的且无明显偏向。一些研究表明，穿过皮质灰质的病灶可能与癫痫有关。血管造影一般无特异性改变。
5 诊断标准与鉴别诊断
2011年，Chung等对72例CAA相关炎症患者进行分析总结，提出了CAA相关炎症可能的临床诊断标准：
(1)急性或亚急性起病；
(2)发病年龄≥40岁；
(3)出现至少一种以下症状：头痛，精神或行为改变，局灶性的神经功能障碍和癫痫；
(4)MRI可见斑片状或融合的T2加权像信号；
(5)MRI可见CAA的证据或既往脑叶区出血；
(6)无肿瘤，感染或其他病因；
(7)病理学证实有血管内炎症或者血管周围炎症；皮质或软脑膜血管Aβ沉积。
满足(1)~(6)条，可诊断为可疑CAA相关炎症；满足(1)~(6)任意一条以上及第(7)条，可确诊为CAA相关炎症。故脑组织活检为确诊CAA相关炎症的金标准。
Martucci等报道了10例根据Chung等的标准诊断为CAA相关炎症的患者。其中7例为女性，平均年龄75岁。最常见的症状为数日或数月内出现的快速进行性痴呆，而后出现抽搐或其他局灶性神经功能缺陷的表现。所有的患者MRI均显示T2加权像增强信号，大多为不对称的，并且在病灶相同区域出现微小的出血灶。8例患者在糖皮质激素治疗后临床症状出现好转，其余2例自行好转。3例患者在发病后3个月~8年出现了反复。
CAA相关炎症主要的鉴别诊断包括感染(特别是进行性多灶性白质脑病)，可逆性白质后部脑病综合征，急性播散性脑脊髓炎，神经系统结节病，原发性中枢神经系统血管炎，自身免疫性脑炎，恶性肿瘤(例如原发性神经瘤，中枢神经系统淋巴瘤，癌性脑膜炎，脑神经胶质瘤等)。高血压性血管病也可出现多发的微出血，但病灶通常在丘脑、脑干、小脑及基底神经节等位置，而不在脑叶区。
6 治疗及预后
CAA相关炎症患者在不进行病理活检的情况下主要采用免疫抑制治疗。有学者认为，80%的CAA相关炎症患者对免疫抑制治疗有效，可使临床症状及影像学病灶均有所改善。目前尚无统一的治疗方案。大多数患者采用糖皮质激素治疗，也有少数患者使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯和环磷酰胺，静脉注射免疫球蛋白等。
疗程取决于患者自身的临床状态。尽管存在诊断的不确定性，使用激素的经验治疗在不进行病理活检情况下对适当的病例(例如患者在Chung等诊断标准下诊断为可疑CAA相关炎症患者)是可取的，但是，需要排除潜在的感染。若感染因素不能尽快排除，可以同时使用抗生素。
对于原发性颅内恶性肿瘤，神经系统结节病和原发性中枢神经系统血管炎的患者，使用糖皮质激素的经验治疗短期内不会对患者造成损害，但需要密切的临床和影像学随访。
CAA相关炎症的患者一般用药1~3周临床症状可缓解。疑似CAA相关炎症的患者若大剂量使用糖皮质激素治疗3周仍不见好转，需考虑进行脑组织活检。此外，针对免疫抑制治疗可能带来的不良反应，治疗需要个体化。
7 展望
CAA相关炎症是其少见却重要的临床表现，与CAA相比，存在更有效的治疗措施，治疗后预后相对较好。
随着人口老龄化的速度加剧，CAA相关炎症的发病率可能较高，但因其确诊较为困难，诊出率较低，故临床报道罕见。探索CAA相关炎症的发病机制，寻找更加便捷有效的诊断方法，制定更加规范的治疗方案是其进一步发展趋势。