6例LGI1抗体脑炎临床特点分析
富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体脑炎是一种以近记忆力下降、精神障碍、癫痫、面-臂肌张力障碍发作(FBDS)及低钠血症为主要临床特征的自身免疫性脑炎，中老年男性多发，以颞叶、海马受累为主，很少合并肿瘤，临床可复发，早期积极治疗很重要。
本研究总结了6例抗LGI1抗体脑炎的临床特点，旨在提高临床对该病的认识，以尽早诊断，及时治疗，改善预后。
收集2016-01-01—2018-01-31神经内科确诊的LGI1抗体脑炎患者共6例，其中男5例，女1例，发病年龄48～75岁，平均(62.8±11.7)岁。所有患者依据临床症状、体征及相关辅助检查结果进行确诊，并符合2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的诊断要点：(1)急性或亚急性起病，进行性加重；(2)临床符合边缘性脑炎，或表现为FBDS；(3)脑脊液白细胞数正常或呈轻度淋巴细胞性炎性反应；(4)头颅MRI检查显示双侧或者单侧颞叶内侧异常信号，或无明显异常；(5)脑电图异常；(6)血清和(或)脑脊液抗LGI抗体阳性。
回顾性收集患者临床资料，总结其临床表现、影像学、电生理学及实验室检查等特征。6例患者均行MRI平扫及增强扫描，1例患者行头颅核磁动脉自旋标记(ASL)灌注成像检查。5例患者行24h动态脑电图检查，1例行视频脑电图检查。所有患者行血常规、血生化、甲状腺功能、肿瘤标记物、自身免疫抗体检测，并行脑脊液常规、生化及自身免疫抗体检测。6例均完善胸部CT、腹部及盆腔超声等肿瘤筛查检查。
6例患者中5例出现FBDS；4例出现近记忆力下降；4例出现睡眠增多；3例出现痫性发作，均为全面强直-阵挛发作，其中1例病程早期表现为部分性发作(临床表现为双眼紧闭、双手紧握)；3例患者出现精神障碍，其中2例表现为视幻觉；2例患者(病例1和4)同时有FBDS和癫痫，FBDS均发生于首次痫性发作之后；3例患者伴有多汗。结果见表1。
3例患者出现低钠血症(血钠<135mmol/L)。所有病例入院时行腰椎穿刺检查脑脊液，结果显示2例患者脑脊液蛋白升高(正常参考值0.15～0.45g/L)，脑脊液常规、糖、氯化物正常。6例患者血清和脑脊液LGI1抗体均阳性。所有患者行血清肿瘤标志物筛查，均未发现异常。胸部CT、腹部及盆腔超声筛查肿瘤，均未发现明显占位。结果见表2。
6例患者中，4例(例1、2、4、5)头颅MRI检查结果显示病灶主要累及双侧颞叶内侧及海马，尤其在DWI及FLAIR像上病灶明显，呈高信号(图1、2)，其中例4行头颅MRI检查时病程达160d，可见海马萎缩(图2)。2例(例3、6)患者头颅MRI检查未见异常，其中病例3患者同时行头颅核磁ASL灌注成像检查亦未发现局部灌注异常。结果见表3。
表1:6例LGI1抗体脑炎患者的临床特征
注：LGI1：亮氨酸胶质瘤失活1蛋白，表2:、3同；FBDS：面-臂肌张力障碍发作
表2:6例LGI1抗体脑炎患者实验室检查情况
注：a经胸部CT、腹部及盆腔超声等检查确认；1mmH2O=9.8×10-3kPa
图1:病例1头颅MRI轴位DWI检查(A)和FLAIR检查(B)显示双侧颞叶内侧及海马高信号
图2:病例4头颅MRI轴位DWI检查示双侧颞叶内侧及海马高信号(A)，FLAIR像示双侧颞叶内侧及海马高信号，且存在海马及大脑萎缩(B)
表3:6例LGI1抗体脑炎患者辅助检查及治疗情况
注：MRS：改良Rankin量表评分；ASL：动脉自旋标记
6例行脑电图检查，1例(病例5)有局灶性慢波，1例(病例4)出现癫痫样放电，表现为双侧半球节律性尖波发放，临床有痫性发作，该例同时存在FBDS，但是癫痫波与FBDS无明显时间关系。结果见表3。
6例患者中，入院时改良Rankin评分(MRS)3分者4例，2分者2例。6例患者均使用糖皮质激素或联用丙种球蛋白治疗，经治疗后MRS下降。随访7.8～31.2个月，中位数12.8个月，未发现复发病例。结果见表3。
LGI1抗体脑炎是电压门控钾通道复合体(VGKC)抗体相关的边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)的一种类型，除具有认知障碍、癫痫和精神行为异常等常见的LE症状外，还表现为FBDS、顽固性低钠血症等。与其他LE不同的是，LGI1抗体脑炎很少伴有肿瘤，且对免疫治疗反应好。
VGKC是调节中枢和周围神经元兴奋性的钾通道，主要包括LGI1抗体、接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associated protein-like2，Caspr2)抗体和非其他VGKC阳性抗体。既往报道的大部分VGKC复合物抗体阳性LE其实是LGI1抗体脑炎。LGI1主要表达于海马和颞叶皮层，是突触前膜分泌的糖蛋白，可与去整合素金属蛋白酶(ADAM)家族的蛋白结合，通过控制突触前膜的VGKC及突触后膜的α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPAR)受体进而影响信号传递。LGI1抗体可特异性地降低LGI1与ADAM的相互作用，导致神经兴奋性异常，从而出现认知障碍、癫痫、精神行为异常等相应的临床症状。
FBDS是该病一个特征性的表现。有研究报道40%LGI1抗体阳性脑炎患者临床伴有FBDS，其表现为短暂、频发、无意识的同侧面部、上肢乃至下肢的肌张力障碍样发作。癫痫和FBDS一样，均为LGI1抗体脑炎患者常见和突出的临床表现，癫痫可以是LGI1抗体脑炎的首发症状，一些患者还表现为多种形式的癫痫发作。关于FBDS是癫痫发作还是锥体外系反应一直存在争议。
该组5例患者伴FBDS，3例存在癫痫发作，其中病例1及病例4同时存在癫痫和FBDS，病例4脑电图可见尖波节律性发放，但和FBDS发作无时间关系，且在早期诊断未明确时仅给予抗癫痫治疗并未使FBDS缓解。这与文献报道的存在FBDS的脑炎患者规律服用抗癫痫药物改善不明显但激素治疗后可使FBDS明显减少或消失的结果相符，均不支持FBDS是癫痫发作的一种形式。
LGI1抗体阳性脑炎头颅MRI特点为约2/3的患者头颅MRI检查显示累及双侧颞叶、海马的高FLAIR、T2信号，部分患者也可能呈单侧海马病灶，基底节也可受累。该组6例患者中4例可见双侧颞叶内侧及海马异常信号，其中病例4因病程较长，治疗不及时，出现海马萎缩。这和既往研究结果相符。有文献报道临床有FBDS的脑炎患者同时存在基底节病变，功能神经影像检查可同时发现基底节区代谢异常，亦支持FBDS为锥体外系反应，是一种特殊形式的不自主运动。目前普遍认为，一旦出现FBDS，及时治疗可阻止疾病进展。
LGI1抗体脑炎的另一个特征是抗利尿激素不适当分泌综合征所致的低钠血症。有研究报道其发生率为60%～88%，其机制可能与LGI1抗体在下丘脑和肾脏共表达有关。LGI1抗体脑炎的低钠血症一般为轻度至中度，容易纠正。
本组患者中3例存在低钠血症，1例以低钠血症所致精神萎靡起病，经积极补钠可短暂纠正，但仍反复出现，通过给予免疫治疗，随疾病好转，低钠血症亦被纠正。在某种程度上，血钠水平也许可以反映疾病的严重程度。
认知障碍是LGI1抗体脑炎的常见临床表现。本研究中4例患者出现近记忆力下降，其中1例以近记忆力下降起病。有文献报道95%的LGI1抗体脑炎患者有认知功能障碍，主要表现为记忆障碍，以近记忆力下降为主，还可出现定向障碍。
有研究认为认知障碍的发生与LGI1抗体脑炎的病程有关，认知障碍可能在发病时表现比较隐匿。
Malter等研究发现，89%的LE患者经8个月的随访中表现有记忆障碍，约65%的患者经26个月的随访中仍有认知障碍，并认为认知功能障碍与海马萎缩相关。本研究6例患者中4例出现近记忆力下降，其中3例头颅MRI表现为颞叶内侧、海马异常信号。在多数LGI1抗体脑炎患者中，认知障碍发生较晚，FBDS比其他症状出现得早，因此，一旦临床出现FBDS后，及早进行免疫治疗可能会阻止认知障碍的发展。
LGI1抗体脑炎的治疗主要包括免疫治疗和对症治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换等。有研究报道早期联用丙种球蛋白、血浆置换的疗效优于单用激素。
本研究6例患者经免疫治疗后均有效，MRS评分下降，精神症状、癫痫等完全缓解，但2例患者仍存在记忆障碍。多数研究认为LGI1抗体脑炎患者经免疫治疗后，症状可明显改善，癫痫和FBDS发作减少，但认知功能改善较慢，记忆障碍可能会永久存在。Shin等研究LGI1抗体脑炎相关病例发现，大剂量糖皮质激素联合血浆置换可保护颞叶的结构和功能，避免今后出现难治性癫痫的可能。还有研究表明，长期免疫治疗不仅可减轻癫痫发作，而且可预防长期并发症，包括海马萎缩和持续记忆损伤。
LGI1抗体脑炎主要为非副肿瘤性脑炎。有研究结果显示，9%～20%的VGKC相关LE患者被发现有恶性肿瘤或副肿瘤，主要包括胸腺瘤或小细胞肺癌。本组患者在病程及随访中均未发现肿瘤。尽管目前LGI1抗体脑炎与肿瘤的关系尚不清楚，但仍有必要行肿瘤筛查及随访，尤其是对老年患者和免疫治疗无效者。LGI1抗体脑炎的自然病程多为单相性疾病，只有18%的患者有复发。
综上所述，LGI1抗体相关LE较少见，易漏诊或误诊。当在临床中遇到表现为急性或亚急性起病的LE，尤其伴有FBDS、低钠血症的患者时，应尽快完善血或(和)脑脊液的LGI1抗体检测，尽早开始免疫治疗，以减轻症状，改善预后。
参考文献（略）