以周围神经损害为突出表现的CADASIL 1例报告并文献复习
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)，是临床最常见的遗传性脑动脉病，成年发病，致病基因为19p的Notch3基因，基因突变导致小动脉平滑肌病从而致病。
临床多表现为偏头痛(30岁前)、脑卒中(35岁后)、痴呆以及精神异常(40岁以后)、眼底动脉变细、周围神经亚临床损害，个别患者出现心脏损害。突出的影像学表现为颞极白质疏松、腔隙性脑梗死。
本病虽存在广泛的典型微血管病变，但其临床表型以脑损害为特征。周围神经损害及心肌损害相对少见。临床以周围神经损害为突出表现的患者有时易误诊为周围神经疾病。本文就以周围神经损害为突出表现的CADASIL患者1例报道如下。
1 临床资料
患者，男，45岁，农民，因“四肢麻木2 y余”。于2017年7月收住我科，患者2 y来无明显诱因出现四肢麻木，四肢远端为重，逐渐进展加重。伴有头痛，为左侧后枕部酸痛及颞顶部胀痛，阵发性，间隔2～3 d发作一次，持续十余分钟，休息可缓解。
既往史:否认高血压、糖尿病、心脏病史;否认肝炎、结核等传染病史，儿时有头颅外伤史(具体不详)。否认吸烟、饮酒史;否认家族性遗传病史。
查体:T:37.3℃，P:90 bpm,R:20 bpm,Bp 126/90 mm Hg，神情，语利，对答切题，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心律齐，未及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛。专科情况:MMSE评分24分，正常(文化程度:文盲)，脑十二对颅神经检查未见明显异常，四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称减弱，深浅感觉未见明显异常，病理征未引出，脑膜刺激征(-)，共济运动正常。入院行电生理检查提示:“多发性(周围性)神经性受损(运动、感觉均累及)”。
肝肾功、凝血功能、定性术前4项、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体、肿瘤标记物未见明显异常。行腰穿检查，脑脊液常规、生化正常，脑脊液免疫球蛋白Ig G 34.2 mg/L稍高。诊断“慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(慢性吉兰-巴雷综合征)”，予人免疫球蛋白及激素(甲泼尼龙500 mg)冲击治疗，出院后予泼尼松60 mg每天一次口服，出院后1 m减量至55 mg，出院后患者仍感肢体麻木及头痛，多次门诊复诊，予激素缓慢减量，至2019年8月再次收住院时减量至10 mg。2019年8月患者再次就诊，电生理检查仍提示:“多发性(周围性)神经性受损(运动、感觉均累及)”，仍伴有头痛，感全颅的持续性胀痛，可忍受，无恶心、呕吐、黑曚等不适。
行头部MRI示:双侧基底节区、半卵圆中心、侧脑室旁及额、顶叶白质区多发广泛脑白质病变(脱髓鞘改变为主)(见图1)。
影像学可见颞极白质疏松。追问病史，其父亲有头痛病史，兄弟姐妹中有6人有头痛病史。故考虑“CADASIL”可能。行基因检查及神经组织活检。基因检测显示该例患者为Notch3基因Tyr258位点的突变(见图2)，该变异为已报道的致病变异。同时神经病理检查提示了轻度周围神经病变(见图3、图4)。
2 讨论
CADASIL是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，以中枢神经系统功能障碍为临床特征，最初是否伴有周围神经的损伤并不确定。
其合并周围神经损伤的研究结论最早来源于对日本1例67岁的男性患者的病例研究，该例患者以逐步进展的感觉性单神经病变入院，入院对其四肢末梢神经进行了电生理和病理研究，并进行了头部核磁的扫描。
结果头部磁共振成像显示双侧脑室周围缺血和丘脑出血性病变。临床和电生理研究均显示了周围神经的轴突损伤。
电子显微镜微观则显示了患者血管平滑肌细胞变性及其基底膜出现嗜饿性颗粒状致密沉积物(GOM)的沉积。从而证实了CADASIL患者合并周围神经损伤[1]。
目前对于CADASIL和周围神经损伤之间的关联关系的研究较少。有一项研究对CADASIL患者的周围神经损害进行了评估。
将11例具有不同临床表型(包括周围神经受累的临床体征)的CADASIL患者纳入研究，对所有患者进行肌电图和神经传导速度测定，并对3例患者进行周围神经组织活检。结果显示11例患者中的7例为感觉运动神经病变，神经组织活检显示为轴突变性和脱髓鞘改变。
该试验结果提示周围神经病变可能是CADASIL临床表型的一部分[2]。然而，与其他小动脉和微小动脉疾病导致的严重周围神经损害不同，CADASIL患者的周围神经缺乏明显的Wallerian变性，提示周围神经损害发展非常缓慢[3]。
CADASIL患者的周围神经损害和其他脑外器官的损害一样，易被明显的脑部症状所掩盖而被忽略，但详细的查体还是可以在约50%的患者发现感觉运动性周围神经病的体征[2]。
反之，对于不明原因的周围神经病变应该引起临床医生的警觉，应当关注病程中是否伴有头痛、缺血性卒中、痴呆等中枢神经系统受累的临床表现，并且关注是否有遗传史。
国内有研究报道周围神经的改变在第3外显子出现R90c和C108R突变的最明显，而其他基因突变者的周围神经病理改变相对轻微。但是否基因型与病理改变之间存在相关性，还需要更大样本研究来证实[4]。
本文报道的该例患者为Tyr258位点的突变，同时病理检查提示了轻度周围神经病变，符合以上的研究结论。
该例患者根据其临床表现、影像学及基因检查、神经病理检查，诊断CADASIL，该病目前无特效治疗方法，可予乙酰唑胺改善脑血液循环，因为存在微出血现象不能采取阿司匹林治疗，故目前尚缺乏预防该病反复发生卒中的有效方法，需进一步深入研究。
另因该患者拒绝做眼底检查，无法明确是否存在眼底动脉狭窄，家族中多人有头痛病史，但因经济原因无法行家系的基因检测而留有遗憾。患者目前主要表现为四肢麻木及头痛，随着疾病进展是否出现痴呆及精神障碍等症状，需动态随访。
参考文献
[1] Sakiyama Y,Matsuura E,Maki Y,et al. Peripheral neuropathy in a case with CADASIL:a case report[J]. BMC Neurology,2018,18:134.
[2] Sicurelli F,Dotti MT,De Stefano N,et al. Peripheral neuropathy in CADASIL[J]. Neurol,2005,252(10):1206-1209.
[3] Schroder JM,Zuchner S,Dichgans M,et al. Peripheral nerve and skeletal muscle involvement in CADASIL[J]. Acta Neuropathol(Berl),2005,100:587-599.
[4] 张巍，吕鹤，郑日亮，等．常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的周围神经改变[J]．中华神经科杂志，2007,40(10):675-678.
文献出处：张凤丽.以周围神经损害为突出表现的CADASIL 1例报告并文献复习[J].中风与神经疾病杂志,2020,37(06):556-557.