干燥综合征神经系统累及合并肺、骨隐球菌病一例

患者女，46岁，因四肢麻木近2年，于2016年11月4日入住浙江省中医院风湿免疫科。2015年2月患者无明显诱因出现右足底及足趾麻木，伴右下肢明显乏力，在当地医院查肌电图示四肢周围神经损害；化验ANA（抗核抗体）1：320，抗SSA（抗干燥综合征A抗体）和着丝点抗体阳性；唾液腺ECT（核素显像）示双侧腮腺功能减退；唇腺活体组织检查示：间质淋巴细胞浸润>50个/高倍视野。给予甲泼尼龙40mg/d联合硫酸羟氯喹、白芍总苷及人免疫球蛋白（0.4g/kg/d×5d）等治疗后好转。2015年3月患者四肢麻木加重，当地医院在前述治疗基础上，加用吗替麦考酚酯分散片0.5g 2次/d，症状改善，并在激素减量过程中病情维持平稳。1个月前患者再次出现四肢麻木和双下肢乏力伴气促，为此收住浙江中医药大学附属第一医院。体格检查：生命体征平稳，左下肺呼吸音减低，可闻及少量湿哕音，四肢肌力V-级，双下肢浅感觉、位置觉减退，腱反射消失，病理征未引出。化验ANA：1：320，抗SSA和抗着丝点抗体阳性。血沉和C反应蛋白正常。头颅MRI提示双侧大脑半球白质区多发脱髓鞘病变（图1）。肌电图提示四肢周围神经严重病损，以双下肢为著。血清隐球菌抗原阳性。痰涂片查找细菌、抗酸菌及真菌培养、血清G试验（血清真菌特异性抗原检测）+GM试验（血清曲霉特异性抗原检测）、T-SPOT（结核感染T细胞斑点试验）、HIV+RPR（艾滋病毒抗体检测+梅毒血清试验）等微生物学检测均为阴性。T细胞亚群正常，ANCA（抗中性粒胞质抗体）阴性。肺部CT平扫可见右肺中下叶及左肺下叶多发结节性病变，结节穿刺病理学检查提示肉芽肿性病变，结合特特染色及形态考虑隐球菌感染（图2），未找到抗酸杆菌。脑脊液未找到新型隐球菌。CT见多个腰椎椎体高密度影，MRI提示相应椎体呈现T1、T2加权像异常低信号影（图3）。PET/CT示肺内及椎体多发FDG代谢增强灶（图4）。骨组织活体检查提示考虑隐球菌感染。最后诊断：（1）干燥综合征（SS）累及中枢和周围神经系统；（2）肺部和椎体隐球菌病。治疗方案：将泼尼松减量至10mg/d，停吗替麦考酚酯分散片，给予氟康唑400mg/d，静脉用药2周后改口服序贯6个月，辅以人免疫球蛋白0.4g/kg/d×5d及对支支持治疗。相隔3周后复查肺部CT平扫：左肺结节较前有所吸收，3个月后在当地再次复查肺部CT，提示前述病灶已完全吸收。

讨论

SS是以口眼干燥为主要表现的自身免疫病，除外分泌腺受累，还可累及神经系统，其发生率为10％-60％，而中枢累及占2％-25％，似文中以中枢、周围神经系统同时受累者较为罕见，国内外类似报道仅3例，而在双重神经系统受累基础上合并隐球菌感染，且同时累及肺、骨骼者堪称首例，故撰此文分享。SS神经系统累及可表现为周围神经病和（或）脱髓鞘脑病，后者少见，病情更重，其病理学表现可能是血管炎，正如本例头颅MR脱髓鞘病变呈对称性血管分布。据报道，部分患者颅内病灶不符合血管分布的特点，而呈多部位不对称性，因此推测其病理可能还与淋巴细胞对中枢神经系统的浸润有关。SS中枢神经系统病变程度与SSA抗体相关，而与ANA、SSB抗体表达水平无关，这一点与此例情况相符。SS神经系统病变临床表现多样，呈反复性和多灶性，这也是多发性硬化的病理学特点，故两者在临床表现、脑脊液和影像学特点方面均十分相似，但发病年龄、全身症状及血清抗体表达不同，临床上需鉴别。

目前，对SS神经系统累及的治疗尚无统一方案，大剂量激素冲击治疗是常用方法之一，对于效果欠佳者，免疫抑制剂环磷酰胺疗效良好，静脉注射人免疫球蛋白也是免疫相关性神经系统病变的常用治疗方法之一，本例因合并真菌感染，使得激素冲击及免疫抑制治疗有所顾忌，故早期仅予人免疫球蛋白冲击，后期才在有效足量抗真菌治疗4周后予以泼尼松30mg/d的剂量控制病情。此例患者颈椎、腰椎影像学检查提示椎体有广泛病灶，为排除恶性病变行PET/CT检查，提示肺内及多处骨组织代谢活跃灶，考虑转移性肿瘤。但复习文献可知，18F-FDGPET显像是通过显示病变的葡萄糖代谢特征来鉴别良恶性病灶的检查手段，其灵敏度、特异性均较高，但某些炎症和肉芽肿病变在PET上也可表现为FDG高摄取，其中便包括了本文所述的隐球菌病。

新型隐球菌广泛存在于自然界，一般多因被吸入呼吸道而致病，故肺是隐球菌侵犯的主要器官，也可经血行播散到脑、骨等组织。免疫功能低下者易感染，本例患者长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂，作为高危人群，其在肺部感染的基础上，同时出现了骨组织的病灶，期间因PET/CT检查所示的“转移性肿瘤”与临床极大不符，故为明确病灶，进一步对骨组织病灶进行了活体检查，最终明确了隐球菌感染的诊断，在后期随访中可知该病灶随着抗真菌的治疗而消失，进一步肯定了该结论。值得一提的是，文献复习中发现，临床上曾将隐球菌感染误诊为肿瘤的病例不在少数。

在几番周折得以明确诊断时，本例在治疗上带来了新的考验，因SS神经系统累及，尤其是中枢累及，需要大剂量激素冲击治疗，然而真菌感染却成了一道阻碍，尤其是患者如此多发的感染灶，加大免疫抑制的治疗无疑会加重感染，即便是在足量足疗程的抗真菌治疗保障下亦存在着较大的风险。权衡之后，我们选择了先控制隐球菌感染，再根据病情变化适时进行免疫抑制干预，所幸结局是好的，该病患在隐球菌感染控制的同时，神经系统症状亦得到缓解。