四逆汤的药理作用研究进展

商李超 ，郁保生

湖南中医药大学基础医学院

四逆汤出自东汉末年医圣张仲景《伤寒论》，原方主要治疗阳虚阴寒内盛之少 阴寒化证。现代对四逆汤在临床应用的疗效观察和大量的动物实验研究均表明，四逆汤对高脂血症、动脉粥样硬化有较好的治疗效果，对动物免疫调节、心肌缺血、低氧、降低实验性高血压、保护肠黏膜及脑缺血等都具有良好的治疗效果。现将近年来有关四逆汤的药理研究综述如下 。

l 免疫调节作用

通常认为糖皮质激素具有抗炎、抑制免疫反应，抑制细胞生长等作用。而糖皮质激素的作用通过相关的免疫系统功能来表达_1]。巨噬细胞吞噬功能和血清溶菌酶是机体防御机制中的重要组成部分，在吞噬、消化，排除病因上发挥着强有力 的作用。

机体在非生理状态时，尤其是免疫功能处于低下状态，四逆汤具有促进巨噬细胞吞噬功能和增加血清溶菌酶的调节作用。T 、B 淋巴细胞是体内的免疫活性细胞，四逆汤对 T 细胞介导 的免疫应答亦有促进和调节的作用，而对B细胞介导的免疫应答有抑制作用。此结果提示四逆汤的免疫药理作用是多方面的。

在临床上所呈现出的抗感染疗效，是通过增强巨噬细胞活性，增加血清溶菌酶的含量、调动T细胞活化增殖，促进细胞免疫功能，同时抑制B细胞活化增殖、发挥糖皮质样抗炎作用而实现，但四逆汤对T、B 淋巴细胞增殖反应不同影响的内在联 系有待进一步探讨。

2 抗动脉粥样硬化(A S)作用

动脉粥样硬化是心、脑血管病的主要病理基础，而高脂血症是动脉粥样硬化形成的主要因素，在血管内壁粥样硬化斑块部位，6一酮一前列腺素1a(6一 eto—PG F)合成减少，且不能完全释放到循环血液中，而内皮细胞源性TXB2合成增加。同时高脂血症可引起内皮细胞损伤，血小板活性增强，导致脂质过氧化物(LP0)生成增 加。过氧化脂质既能减少血管壁合成6 eto—PG F，又可增加TXB2 产生，使 TXB／6一 et0一PG F1。比值增高，进而形成AS。

生物体在需氧代谢过程中的氧化还原反应伴有超氧阴离子自由基(0)、Hz0z及 0H等生成，O一和0H可以引发生物膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，损伤膜结构及其功能。体内存在酶及非酶类清除自由基的完整体系，当自由基代谢失衡时，则需要补充外援性抗氧化剂辅助或治疗。现代药理研究表明：四逆汤及其各成分提取液均对超氧阴离子自由基(0)有较强的清除能力，且浓度与清除率呈显著剂量依赖性关系，在一定浓度范围基本呈线性关系。

大量研究证实 ，四逆汤具有显著的抗动脉粥样硬化的作用。四逆汤能明显减缓主动脉动脉粥样硬化程度，使斑块面积缩小，减轻内膜增厚水平，减少内膜的脂质斑块面积，并减少凋亡泡沫细胞数量。实验表明，四逆汤可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，降低血脂、载脂蛋白B(apoB)及血浆内皮素(E T)浓度，提高血清一氧化氮(N0 )及载脂蛋 白A (apoA )含量 ，且与四逆汤剂量呈一定的量效依赖关系。故四逆汤良好的抗A S 作用 ，主要机制为调节脂代谢、保护血管内皮细胞功能完整，其抗As作用与降低总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL—c)、ap0B等脂代谢指标中AS的危害因子，提高As 的保护因子 apoA 的含量有关。

3 保护心肌 的作用

自由基损伤是心肌缺血损伤的主要机制之一。活性氧是导致缺血一再灌注损伤的重要机制之一，而抗氧化酶可清除机体内的活性氧，从而发挥保护作用。抗氧化 酶包括超氧化物歧化酶(S0D)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(G_S1Ipx 一1等。s0D 包括3 种类型：存在于胞浆中的Cu—Zn—s0D，线粒体中的铜一锌超氧歧化酶(Mn—S0D)和细胞外的Ec—SOD 。

四逆汤煎剂的主要成分乌头类生物碱，能明显升高缺血一再灌注局部心肌组织的(cu—Zns0D )mIA含量，增强Cu—ZnS0D基因的表达，不但升高机体和局部组织 的s0D的活性，而且也提高心肌局部组织s0D的含量，从而发挥清除自由基、保护体外循环心肌缺血一再灌注损伤的作用。吴伟康等应用基因表达谱芯片观察四逆汤对小 鼠心肌缺血后基因表达影响，小鼠缺血后有33 条基因表达下调，7O条基因表达上调。四逆汤可通过调节相关基因表达来抑制心肌细胞的凋亡。

四逆汤对离体心冷缺血、热缺血再灌注损伤均有显著的保护作用。四逆汤除 了能增加供心ATP 合成外，还可以增加ATP储备，使整个热缺血和冷保存过程中AT P均能保持一个较高水平，从而使ATP含量在再灌注前及再灌注后均明显高于对照组；四逆汤能使心肌细胞迅速利用氧．恢复氧化磷酸化功能，使心肌ATP合成增加，使再灌注后心肌耗氧量明显高于对照组在恢复血氧供应后，从而达到保护心肌的目的 。

4 保护脑缺血后损伤作用

四逆汤对局部脑缺血大鼠具有显著的保护作用，其作用机制可能与四逆汤能对抗脑缺血引起的氧化损伤,减少神经酞胺的生成量，抑制baxA的转录及其蛋白的表达、增加Bcl一2蛋白的表达有关 。四逆汤能明显减少脑缺血大鼠的脑含水量、M D A 含量 、神经酞胺含量，且 bax 基因在转 录和翻译水平 的表达明显低于缺血模型组(P< O．O5 或P< O．O1)，神经功能评分、s0 D 活性 、B cl_2 蛋 白的表达高于缺血模型组 (P < O．O5 或 P << span=''>O．O1)  20_。四逆汤能减少局部 脑缺血大 鼠的脑组织神经酰胺含量，抑制bax 基因在转录水平和翻译水平的表达，对抗促细胞凋亡的因素，促进神经细胞存活，从而减轻脑缺血损伤，并且四逆汤长期给药可以有效预防脑梗死再发生。

5 抗休克作用

金明华等 以开搏通作为时照，用四逆汤治疗冠心病伴左心室肥厚患者3O例，观察四逆汤对其左心室肥厚及左心功能的影响研究表明，四逆汤对左心功能具有改善作用，在提高心输出量、降低前负荷方面作用明显。四逆汤能明显对抗阿霉素(A D R )的酶抑制作用 ，可使 A D R 所致心 力衰竭 大鼠心肌 细胞线粒体 N a 一K 一A TP 酶活力显著升高，使caATP 酶活力升高，从而保护线粒体膜，减少线粒体的肿 胀程度，减少线粒体丙二醛(MDA) 的生 成，减轻线粒体膜的脂质过氧化损伤。

四逆汤可能是从减少氧化损伤，抑制线粒体膜的脂质过氧化反应，保护线粒体功能等方面来保护心肌细胞。但其详细机制仍需仔细探讨。

四逆汤具有抗休克作用，对休克大鼠有强心升压作用，不仅对大鼠心肌有保护作用，对血管也有调节作用，且能明显提高供心抗缺血能力，延长供心保存的时 限。此外，四逆汤能明显延长实验性烫伤休克小鼠的存活时间。

6 降低血压作用

高血压发生发展是由缩血管活性物质和舒血管活性物质分泌失衡，引起阻力血管的收缩、痉挛、血压升高，直至发生血管结构的改变，其主要特征之一是靶器官平滑肌细胞增生，同时出现细胞凋亡。杨学伟等以双肾动脉夹闭法建立肾性高血压大鼠模型，应用四逆汤灌胃治疗2周，测量血浆及肾组织中的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)和降钙素基因相关肽(cGRP)的含量，肾组织细胞凋亡情况。结果发现四逆汤能 明显降低血压，降低A ng Ⅱ表达水平 ，显著升高 C G R P 表达 水平 ，明显减少肾小球凋亡阳性细胞数。故四逆汤可能通过协调肾血管性高血压大鼠血浆和肾组织 中血管活性物质A ngⅡ和cGRP的水平，调节局部组织AngⅡ、iN0s、TNF—a等凋亡刺激因子的表达，清除缺氧状态下产生的自由基和改善缺氧组织的能量代谢，而对 缺血肾组织起保护作用，发挥其血压调节和保护高血压靶器官的作用。

7 保护肠黏膜作用

失血性休克发生后，分布在绒毛顶部的小肠上皮细胞是小肠组织最先受损的细胞。高代谢的功能状态使得线粒体对缺氧非常敏感，在缺血过程中，其变化比其 他细胞器的变化更显著。肠缺血再灌注 (ischemia —reperfusion，I／R )损伤不 仅可以引起肠组织的损害，而且因肠黏膜屏障的损害导致其他组织器官损害，它 是多脏器功能障碍综合征(mu1tiply organ dysfunc—tion syndrom e，M 0 D S)的重 要病因学基础及中心环节 。因此，防治肠黏膜屏障的损害极为重要。当I／R小肠上皮细胞受损较为严重,大鼠肠缺血1h 再灌3 h 后，电镜显示小肠微绒毛肿胀 ，短而 粗 ，部 分甚至全 部脱落。丙二醛(MDA)含量增高，鞘磷脂酶(sM ase)基因表达增强等征象。相关的研究表明，应用四逆汤预处理后，可使小肠微绒毛 、线粒体受损情况明显轻于模 型组，并能增加线粒体数，对肠I／R后小肠上皮细胞的保护作用无明显的量效关系。刘克玄等研究证实，四逆汤预处理后凋亡指数明显低于模 型组，四逆汤具有抗I／R后肠黏膜细胞凋亡的作用，可能与它清除氧自由基、抑制 SMase的基因表达、减少神经 酞胺的生成、降低M D A 含量 ，升高 S0 D 活性，诱导bc1—2 的高表达抑制肠黏膜细胞凋亡有关  。

8 结 语

四逆汤在免疫调节、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、保护脑缺血后损伤、抗休克、降低血压及保护肠黏膜等方面的药理研究方面取得了很大进展。而对于四逆 汤相关作用明确的机制，值得更加深入的研究.

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