儿童慢性乙型肝炎--治疗时机与治疗策略
《实用简明儿童肝脏病学》共分49章，对儿童肝脏的生长发育特点、肝病的共同发病机制、黄疸、肝功能异常等进行了归纳。从儿童感染性、免疫性、代谢性、先天性等方面，对共计约40余种儿童肝病进行了系统地阐述。
该书专业性较强，较适合肝病科医师，尤其适合青少年肝病专科医师等参考阅读，也可为儿科医师、内科医师等提供更多儿童肝病相关的背景知识，开拓临床诊治思路。
本文摘自儿童慢性乙型肝炎章节，主要对儿童慢乙肝治疗时机与策略等要点进行梳理。
儿童慢性乙型肝炎除采取支持和抗肝细胞损伤的对症治疗外，主要是抗病毒治疗。支持治疗包括补充各种维生素、微量元素和能量等，在婴幼儿注意肝性佝偻病、营养不良及贫血。抗肝细胞损伤治疗的药物主要的就是“降酶药”，如五味子、山豆根、垂盆草、猪苓多糖、齐墩果酸、联苯双酯、双环醇、水飞蓟素和甘草酸制剂等，利胆作用的如熊去氧胆酸胶囊（UDCA）及腺苷蛋氨酸等。
抗病毒治疗的目标
慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗首先必须达到最基本的治疗目标，即抑制乙型肝炎病毒核酸（HBVDNA）直到血清HBVDNA水平检测不到，丙谷氨酸氨基转移酶（ALT）复常；然后HBeAg阳性的病人达到持续的HBeAg血清转化，肝脏炎症坏死纤维化程度改善，也就是达到了满意的治疗目标。有一小部分病人通过抗病毒治疗最终能达到HBsAg转阴和/或血清转化，即临床治愈，这就是所谓的理想治疗目标；但最终我们希望达到肝脏中cccDNA完全清除，从而达到慢乙型肝炎抗病毒治疗终极目标。有数据表明慢性乙型肝炎儿童和青少年在成人期前将有3%～5%和0.01%～0.03%患者病情进展至肝硬化和肝细胞癌。归根结底慢性乙型肝炎儿童和青少年通过抗病毒治疗，达到减少肝脏炎症坏死，逆转肝脏纤维化从而减少肝病进展至肝硬化、肝细胞癌和成人期的肝硬化、肝细胞癌的风险。
抗病毒治疗的时机
慢性乙型肝炎儿童在监测过程中一旦发现肝脏病情活动就需要启动抗病毒治疗，绝大多数专家不支持免疫耐受期儿童开始抗病毒治疗。但欧洲两个小样本的治疗免疫耐受期（病毒复制但ALT正常）的CHB儿童的临床研究（先予口服8周的拉米夫定后予拉米夫定联合干扰素治疗44周）分别取得了17%和21.4%的HBsAg血清学转换。国内一项97例免疫耐受期慢性乙型肝炎儿童（肝活检证实）经过IFN+NAs治疗72～144周，最终HBsAg血清学转换达到了37.1%。我们通过对慢性乙肝免疫耐受期（ALT＜60IU/ml）46例儿童予干扰素序贯联合拉米夫定治疗，23例未治疗组作为随机对照，治疗96周结束时73.9%检测不到HBV DNA，32.6%取得了HBeAg血清学转换，21.7%HBsAg清除。对照组HBV DNA检测不到和HBeAg血清学转换均为4.35%，无HBsAg清除。以上四个小样本儿童免疫耐受期治疗的临床研究均取得了较好的疗效。但在美国和欧洲进行的免疫耐受期慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗的多中心临床试验结果表明并未取得预期疗效。有基础研究表明慢性乙型肝炎免疫耐受期儿童和年轻的成年人并不与T细胞免疫耐受相关，为上述临床研究提供了理论基础。不管如何，有待于更多关于免疫耐受期的基础和临床研究，提供何时打破免疫耐受更多的循证医学证据。
特别值得强调的是，对于迅速出现肝脏功能恶化、急性肝功能衰竭、失代偿肝硬化的乙型肝炎儿童，无论是否已开始治疗都必须尽快给予抗病毒治疗；对于接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV感染的儿童，都必须优先抗病毒治疗抑制病毒复制及阻止乙型肝炎病情的进展。
抗病毒治疗的策略
目前中国FDA批准两种干扰素（IFN）和五种核苷(酸)类似物（NAs）治疗成人慢性乙型肝炎。两种干扰素为α干扰素（a-IFN）及聚乙二醇α干扰素 (PEG-IFN)，IFN通过免疫调节和抗病毒治疗两种作用模式抑制病毒，停药后可获得持久疗效，无耐药性突变，且有发生HBsAg清除的机会；五种NAs为拉米夫定（LAM），阿德福韦酯（ADV），恩替卡韦（ETV），替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF），新药替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）已经批准进入国内临床应用，NAs通过持续使用抑制HBV取得维持应答，但可能造成HBV耐药突变。2017年EASL成人一线治疗推荐PEG-IFN、ETV或TDF或TAF。中国慢性乙型肝炎指南建议（2015更新版）：α-干扰素可用于1岁以上，LAM 3岁以上，ADV 12岁以上，ETV 2岁以上，TDF 12岁以上儿童。
01
αIFN/PEG-IFN单药治疗
慢性乙型肝炎儿童首选干扰素抗病毒治疗，荟萃分析显示，儿童HBV感染后应用αIFN抗病毒治疗20％～40％的患儿HBeAg血清转换和ALT复常。αIFN剂量推荐标准为5～10MU/m2体表面积，隔日1次，干扰素疗程一般为48周，但延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率。PEG-IFNα-2a在全球3岁以上HBeAg阳性CHB病人中进行的Ⅲb期临床试验已完成，目前正在等待FDA批准用于治疗3岁以上儿童CHB。2010年在亚太肝病年会上有报告PEG-IFNα-2a延长疗程（96周）治疗45例HBeAg阳性CHB儿童，结果显示疗程48周HBeAg转换率为23.8％，96周高达91.9％。48周HBsAg无一例阴转，96周达18.9％；而不良反应与标准αIFN相似。值得我们注意的是干扰素治疗个体差异较大，应根据患儿年龄、体重、基础肝脏疾病、耐受性、血液学、甲状腺等不良反应调节用量，强调个体化用药。
干扰素在儿童中抗病毒治疗应答的主要预测因素有ALT高水平、HBVDNA低载量及年龄较小，有研究表明5岁以前抗病毒治疗能取得更好的疗效。国内一项回顾性研究报告1～7岁慢性乙型肝炎HBeAg阳性儿童抗病毒治疗HBsAg清除率与年龄和性别相关，与治疗前ALT、HBVDNA载量、HBVDNA基因型、肝脏炎症及纤维化程度和单用干扰素治疗及先单用干扰素再联合拉米夫定抗病毒治疗策略无显著相关性。因此，慢性乙型肝炎儿童5岁前接受抗病毒治疗能取得更高的HBsAg清除率。1～7岁HBeAg阴性慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗HBsAg清除率与年龄相关，与性别、治疗前ALT和HBVDNA载量、HBVDNA基因型及肝脏纤维化程度不相关，若3岁前接受抗病毒治疗能取得更高的HBsAg清除率。总之，在治疗前要根据患者的基线情况制订治疗策略，治疗过程中应根据应答指导治疗策略调整，治疗才能取得更满意或理想的疗效。
干扰素治疗可导致一些不良反应，大多数不良反应为轻度，一过性。因此治疗期间必须定期常规监测血常规（血红蛋白 、中性粒细胞计数和血小板计数），凝血酶原时间，血生化（血糖、肌酐、尿酸、AST/ALT、胆红素和碱性磷酸酶等），甲状腺功能及精神症状的评估。轻至中度的不良反应经积极对症处理后患者可以继续治疗；出现重度不良反应时进行适当的干扰素减量甚至停药。总之，及时恰当的处理好不良反应，可以提高患者的依从性，从而保证抗病毒治疗的效果。
但在肝功能迅速恶化、活动性肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭、接受免疫抑制或细胞毒素化疗的儿童和合并自身免疫现象的慢乙型肝炎等是不适合干扰素治疗的，在这些情况下只能选择目前可用的核苷（酸）类似物。因此对这些特殊人群必须在有经验的临床专家指导下进行个体化治疗。
02
核苷或核苷酸类似物（NAs）
LAM 治疗儿童慢性乙型肝炎研究表明：儿童52周及延长至3年的治疗对拉米夫定耐受良好，且有一定的疗效，但LAM治疗1～3年耐药率分别为19% 、49% 与64%，LAM的高耐药率严重影响其作为儿童抗病毒首选或长期用药，因此全球把LAM作为儿童CHB的二线用药。ADV Ⅲ期临床试验结束后继续延长治疗至5年，101例完成了研究，其中54例HBeAg血清学转换，5例HBsAg阴转，1例ADV相关耐药，延长治疗是有效并安全的。但至今为止ADV治疗儿童的研究报告还不多，因此ADV最佳治疗期限及复发率尚不明确。ETV治疗儿童慢性乙型肝炎Ⅲ期临床试验报告安全有效，2014年美国FDA批准可用于2岁以上儿童。替诺福韦酯在12岁以上儿童临床试验报告中同样安全有效，已批准在12岁以上儿童中使用。
到目前为止，不管是成人还是儿童慢性乙型肝炎NAs抗病毒治疗最佳治疗时间不是非常明确。2015年亚太肝病年会建议HBeAg阳性慢性HBV感染成人若实现了病毒抑制和HBeAg血清转化，则还应巩固治疗至少3年以上。HBeAg阴性慢性乙型肝炎儿童可能需要更长期的治疗，因为停止治疗的成人在1至2年内的复发率为70%～90%。
所有NAs均可发生耐药变异，单药治疗耐药发生率高于与干扰素或聚乙二醇干扰素联合治疗。耐药导致HBeAg血清转换降低、病毒学和组织学改善逆转、疾病继续进展、原有肝病恶化，肝移植病人可能出现移植失败及死亡的风险。因此，接受NAs的儿童必须每3个月测定血清HBVDNA水平，以便及早发现耐药。发生病毒耐药后应及时给予挽救治疗，根据病毒变异和肝组织学严重程度调整抗病毒治疗策略。
NAs治疗通常较安全，如ETV引起的乳酸酸中毒等严重的并发症极少见，在儿童中尚未见报道。替诺福韦在治疗HBV和HIV感染儿童中被发现与骨矿物质密度减少和肾脏近曲小管的损害有关。因ETV和TDF在国内儿童中使用时间还不长，更应注意监测其不良反应。
03
联合或序贯治疗
近年来，国内外对IFN联合/序贯NAs治疗成人慢性乙型肝炎策略不断的进行研究，大多数研究结果显示IFN联合/序贯NAs治疗，克服了单用IFN对高病毒载量、低ALT水平CHB患者疗效欠佳及单用NAs容易耐药且停药易复发的缺点，明显提高了治疗期间病毒学及生化学应答率，长期随访亦提示较好的疗效。儿童慢乙型肝炎联合抗病毒治疗也在积极的探索之中，aIFN和拉米夫定的联合治疗研究结果表明，联合治疗较单一治疗有更高的应答率和病毒清除，显示了α-IFN抗病毒的免疫调节对病毒的持续清除与拉米夫定对病毒的抑制作用互补。但这些研究都是小样本试验，在儿童患者中联合治疗的疗效、联合治疗的时机、联合哪种核苷（酸）类似物、何时停药及怎么停药等尚需多中心大样本随机对照试验进一步验证。
总之，儿童CHB通过抗病毒治疗可以阻止肝病的活动性进展，从而降低儿童期发生肝硬化及肝细胞癌和进入成人期后出现进展型肝病、晚期重症肝病和肝细胞癌的发生率。但目前儿童抗病毒治疗效果尚不尽满意，因此要注意选择合适的儿童患者，在合适的治疗时机，予以合适的抗病毒治疗方案，从而取得最佳的治疗效果。
本章编辑：朱世殊
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主编简介
张敏
医学博士，副主任医师，北京大学医学部副教授，硕士导师，解放军总医院第五医学中心（原三〇二医院）青少年肝病诊疗与研究中心主任。2016年美国罗格斯大学访问学习1年。从事青少年乙、丙型病毒性肝炎抗病毒治疗、遗传代谢病和疑难肝病的诊治、肝衰竭的诊治及肝移植评估等临床工作以及病毒性肝炎肝纤维化的基础和临床研究。任中华医学会肝病学分会遗传代谢性疾病学组委员，全军科学技术委员会神经内科分会专业委员会委员，北京医学会遗传病学分会委员，中华医学会北京感染病学分会第一届青年委员等。曾任中国研究型医院学会肝病分会肝纤维化学组、门脉高压学组、分子诊断学分会遗传代谢病学组委员。承担及参与国家重大专项、军队十二五、首都特色等各类课题10余项，发表论文百篇，主编、副主编专著4部，参编5部。获军队科技进步二等奖2项，三等奖2项。
朱世殊
主任医师，曾任解放军总医院第五医学中心（原解放军第三0二医院）青少年肝病中心主任。从事儿童肝病医教研30年，主要工作为儿童及青少年病毒性肝炎抗病毒治疗的基础与临床研究；不明原因肝病，尤其是儿童遗传代谢性肝病和晚期肝病的基础与临床研究；儿童及青少年肝病的精神、心理、生长发育及认知的评估与干预。完成相关研究课题十余项，共发表论著90余篇，在JOH发表论著2篇。曾获北京市科技进步奖二等奖一项，军队科技进步二等奖一项，军队医疗成果三等奖一项。目前任中华医学会感染病学分会儿童肝病与感染学组副组长；中华医学会儿科学分会儿童感染学组委员；中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会副主委；北京医学会儿科学分会小儿消化学组委员和北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组委员等。任《中国实用儿科杂志》等杂志编委。