神经指南：尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血专家共识
创伤性蛛网膜下腔出血(traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH)是颅脑损伤患者死亡和病残的主要原因之一。随着临床医学不断进步，尼莫地平治疗tSAH患者的临床循证医学证据不断增加[科克伦(Cochran)2009]，243位神经外科专家经过认真讨论达成专家共识，旨在客观反映尼莫地平治疗tSAH患者的最新科学结论，使我国神经外科医师对尼莫地平治疗tSAH有更全面的认识。
1tSAH发生率和病理机制
各种原因导致的外伤性颅内出血，使血液流入蛛网膜下腔，称为tSAH。依据CT扫描检查，tSAH的发生率在颅脑损伤患者中高达33％-60％，尤其发生在中度和重度颅脑损伤患者。tSAH主要是由脑损伤造成脑表面血管出血进入蛛网膜下腔所致，出血多集聚于脑池内，有时可弥漫全脑脑沟内，临床上常见的外伤性蛛网膜下腔出血部位以侧裂池、鞍上池、脚间池及四叠体池等较为多见。
无论是动脉瘤破裂还是外伤导致的蛛网膜下腔出血，流入蛛网膜下腔的血液及其降解产物均可导致脑血管痉挛，从而造成脑组织缺血缺氧，最终出现神经功能损害等不良预后。据报道，颅脑损伤患者中经血管造影证实的血管痉挛发生率在2％-41％之间，而经颅多普勒超声(TCD)检查的发生率则高达60％。tSAH后发生血管痉挛的时间比动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)更早，且可持续10-12d。SAH引起脑血管痉挛的原因有很多，例如凝血块及其降解产物等的刺激等，但最终均可导致细胞膜通透性发生改变，钙内流增加，造成细胞内钙超载，从而导致血管平滑肌收缩。钙超载是目前公认的血管痉挛发生过程中最重要的环节之一。此外，由于外伤导致的脑组织缺血缺氧也会导致神经细胞钙超载，而钙超载是造成迟发性神经元死亡的主要原因及最后通路。因此，应用钙拮抗剂来降低血管痉挛及其所致的缺血性神经功能障碍一直是国际研究热点。
2tSAH药物治疗现状
2007年科克伦循证医学中心的荟萃分析显示，尼莫地平显著减少aSAH后继发缺血症状，使脑血管痉挛所致死亡和致残的相对危险度均明显下降。美国心脏协会(AHA)、加拿大等多个国家和地区的aSAH诊疗指南中也极力推荐尼莫地平为防治脑血管痉挛(CVS)的首选药物。另一方面，目前临床颅脑损伤治疗药物非常有限。2008年《中国颅脑创伤脑保护药物指南》中，ATP、辅酶A、维生素B6和维生素C由于经长期临床应用证明无毒副作用，价格低廉且药理作用明确而作为临床推荐使用，但并未获得I级临床循证医学有效性证据的支持。尼莫地平作为临床广泛使用的神经保护及扩张脑血管药物，在颅脑损伤/tSAH中的应用一直受到国际研究者的关注，但因四期临床研究[颅脑损伤试验(head injury trim，HIT)IV]发现尼莫地平无效而引起极大争议。2009年科克伦循证医学中心发表权威综述，发现四期研究的方法学存在重大缺陷，因此回顾以往研究及关注新循证就显得至关重要，以便为临床治疗tSAH患者提供有价值的参考意见。
3尼莫地平治疗tSAH患者的循证医学证据
欧洲和国际多中心曾对钙离子拮抗剂一尼莫地平治疗颅脑损伤和tSAH的有效性和安全性进行了为期12年、共四期前瞻性随机双盲临床对照研究，统称为HIT研究。
3.1 HIT I研究
在英国和芬兰的6个医学中心进行，探索尼莫地平是否能够减少颅脑损伤后不良预后的发生率。方法：研究对象为年龄16-70岁且颅脑损伤24h内的351例患者。176例患者接受尼莫地平静脉滴注治疗，另外175例患者接受安慰剂治疗。结果：6个月随访尼莫地平组患者预后良好的比例为53％，安慰剂组为49％，但两组之间差异无统计学意义。结论：尼莫地平对重型颅脑损伤患者的预后并没有表现出明显作用，但HIT I研究提示尼莫地平对这些患者有一定效果，需要更大样本的进一步研究。
3.2 HIT II研究
在欧洲13个国家的21个中心进行，探索尼莫地平是否提高重型颅脑损伤后6个月的患者预后良好率。方法：研究对象为年龄16-70岁且颅脑损伤24h内的852例患者，其中423例接受尼莫地平静脉滴注治疗，另外429例接受安慰剂治疗。结果：6个月随访尼莫地平组患者预后良好率为60.5％，安慰剂组为59.4％，两组之间差异无统计学意义。但是研究发现cT扫描显示tSAH的患者中，尼莫地平组预后不良率为44％，而安慰剂组为61％(P<0.05)。结论：尼莫地平对于颅脑创伤患者无效，但对于tSAH患者有效，应该开展尼莫地平治疗tSAH患者的前瞻性循证医学研究。
3.3 HIT III研究
在德国21个中心进行，探索tSAH患者接受尼莫地平治疗是否能降低tSAH不良预后的发生率。方法：CT扫描中显示tSAH的123例患者被纳入研究。入组标准包括年龄16-70岁，并于颅脑损伤后12h内进入研究。患者随机分配接受尼莫地平或安慰剂治疗。结果：6个月随访尼莫地平治疗组预后不良发生率显著低于安慰剂组(25％：46％，P=0.02)。改良Hijdra积分法和Fisher分级法均发现尼莫地平疗效与tSAH出血量有关。中等出血量的tSAH患者中，尼莫地平治疗组的不良预后率显著低干安慰剂组(61％：24％，P<0.01)；大量出血的tSAH患者中也得到类似的结果(85％：55％，P<0.05)；但是，小量出血的患者中两组间差异无统计学意义。结论：该研究证实了尼莫地平能显著改善tSAH患者的预后，降低病死率和病残率，而且不增加颅内压。
3.4 HIT IV研究
在13个国家35家医院的592例tSAH患者开展前瞻性多中心临床研究。结果：尼莫地平治疗组的死残率与安慰剂差异无统计学意义。结论：尼莫地平未能改善tSAH患者的预后。
最近国际上对HIT IV研究重新进行了综述和分析。2009年科克伦循证医学中心发表的对钙拮抗剂治疗颅脑损伤系统性综述中，对HIT研究的质量进行评估，结果表明HIT II-III研究均无偏倚风险，而对HIT IV研究提出质疑，认为其隐蔽分组(allocation concealment)可能不够完善。而2006年《神经病学》发表的尼莫地平治疗tSAH的系统性综述也对HIT研究方法进行了评估。根据Jadad scale评分，HIT IV研究只有2分，在所有4项HIT研究中质量评分最低。通过客观回顾和分析提示：HIT IV研究的质量可能的确存在一些问题。
3.5 科克伦循证医学中心提供证据
2009年科克伦循证医学中心发表《钙拮抗剂与急性颅脑损伤》的系统性综述，纳入6项随机安慰剂对照试验，共包括1862名受试者。对尼莫地平4项HIT研究的荟萃分析结果显示，在tSAH亚组患者中尼莫地平组死亡率显著降低(26.9％：38.9％，OR 0.59，95％Cl 0.37-0.94)，总死亡率和重度病残率也显著降低(48.2％：57.9％，OR 0.67，95％Cl 0.46-0.98)。说明尼莫地平能够改善tSAH患者的预后。全球最具权威性的科克伦循证医学中心的这项系统性综述结果，为尼莫地平治疗tSAH提供了全面、客观的支持证据，它荟萃分析了所有4项HIT研究的数据，主要目的是为了得到比单一研究更为准确可信的结论，排除单一研究结果造成的偏倚。相对于HIT IV研究的局限性、公开数据有限、研究质量不确定，科克伦循证医学中心的荟萃分析结果更为全面和客观，更能为临床实践提供有价值的指导。
4尼莫地平治疗tSAH患者的安全性
4.1 颅内压
颅内压升高是导致颅脑损伤患者死亡的重要原因之一。HIT III研究表明，与安慰剂相比尼莫地平并不增加tSAH患者颅内压升高的风险。2009年发表的另一项小规模研究也表明，尼莫地平对重度颅脑损伤患者的颅内压无不良影响。
4.2 再出血
尼莫地平选择性扩张痉挛的血管，故可降低血管内压力，从而通过减小血管跨壁压梯度来降低出血风险；而且，尼莫地平只能阻断功能良好的血管平滑肌细胞钙超载，故不会扩张血管出血口的平滑肌细胞。因此不增加出血口口径。所以，从机制上来说尼莫地平不增加再出血风险。2007年科克伦循证医学中心对尼莫地平治疗aSAH的系统性综述表明，尼莫地平不增加再出血的发生率。
4.3 低血压
2009年科克伦循证医学中心系统性综述显示，尼莫地平组低血压的发生率有所增加(12.0％：7.4％，OR 1.74，95％CI为1.20-2.52)。临床医师在使用尼莫地平时，要防治可能产生的低血压。
5专家建议
尼莫地平对于无tSAH的颅脑创伤患者无效，但能降低tSAH患者的死残率、减少外伤性脑梗死和癫痫的发生，且安全性良好，不会增加颅内压和再出血的风险。但应该防治可能出现的低血压。
6说明
(1)尼莫地平能否改善颅脑外伤患者的生存质量正在成为国际关注的热点，例如，尼莫地平能否改善颅脑损伤后患者的认知功能以提高生活质量，期待更多的临床研究和循证医学证据。
(2)本共识旨在客观介绍国际最新学术观点，属于神经外科专家学术性共识意见，仅供我国神经外科医师临床参考指导，不属于行业强制性文件。
(3)随着将来循证医学证据的不断积累，本共识的内容也将进行相应更新和补充修改。
中华创伤杂志 2011年1月第27卷第1期
作者：中国神经外科专家共识协作组（江基尧 高国一 执笔）