《自然》：这个分子控制的“开关”，让我们变成了最聪明的动物
绿色区域代表老鼠大脑的前额皮质。图片来源：Sestan Lab
我们每一个人，都具有目标和个性。但如果将时钟拨到一个特定的时间——4至5个月大的胎儿时期，这一切都无从谈起。因为决定这些特征的脑区，才刚刚开始形成。近期，在2篇发表于《自然》的研究中，耶鲁大学的研究人员揭开了这个让人类走向创造力顶峰、又让一部分人迷失的脑区“成长”的秘密。
人类拥有远超其他动物的智力和创造力，以及由此带来的经久不衰的繁荣和文明。在这背后的原因是，人类拥有极其强健的大脑。如果我们更细致地深入到人的各个脑区，会发现人类的智力和创造力的一个重要来源是前额皮质（prefrontal cortex），以及其与其他脑区之间的联系与合作。
决定你为何是“你”的脑区
前额皮质位于整个大脑额叶的前端。它能按照人内在的意愿，调控人的思想和行为，包括帮助人集中注意力，进行短期和长期的视觉和语言记忆，预测某种行为的后果和环境中的事件是否发生，管理情绪反应和规划未来，以及协调多个脑区的信息和调整复杂的行为等。科学家认为这个脑区与每个人的生存意愿、个性的表达密切相关。
如果这个区域出现损伤会发生什么呢？一个较为经典的案例，或许能让我们一窥前额皮质对人类的影响。在一次工程事故中，一根粗铁棍贯穿了铁路建筑工头Phineas Gage的头部，破坏了他大部分的前额皮质。事故之后，他恢复了健康，但原本受人尊敬、与人为善的他却突然变得易怒、冲动，无法再与人交流。尽管他的工作能力没有降低，但他的性格却彻底变成了另一个人，最终失去了工作和家庭。事实上，这种案例并不罕见，现今科学家还发现自闭症和精神分裂症等疾病，也和前额皮质异常密切相关。
其实，并非只有人类才有前额皮质，猕猴、小鼠等多种动物都具有这个脑区。但相比之下，人的前额皮质更大，神经元更多，且其中存在其他动物并不具有的功能区域。这些特征能反映出人脑的优越性，但从演化的角度来讲，人类和其他动物曾站在相同的起点，即拥有共同的祖先，而造成这些现象的更底层的改变究竟是什么呢？
为了揭开其中的秘密，以及寻找治疗精神性疾病的方法，耶鲁大学的科学家在2篇发表于《自然》的论文中，尝试将人脑发育的时间，拨回前额皮质即将出现的那一刻——妊娠中期（对应已发育4~5个月的胎儿），揭示了这个让人类智力走上动物界顶端，又让人类迷失的脑区发育的秘密。
一个关键的化合物
在人类胚胎发育4~5个月后，大脑前额皮质中的第一个神经束开始出现，随后神经元开始迅速、大量形成，构成完整的前额皮质。研究人员基于已有的脑细胞图谱数据，发现无论是在人、猕猴还是小鼠胚胎中，化合物“维甲酸”在神经元的形成中具有关键的调控作用。维甲酸是维生素A在人体内的一种代谢产物。此前的研究证实，这种化合物在细胞的增殖、分化和器官形成中具有关键作用，也就是说这种分子可能影响了人类胚胎的整个发育过程。
维甲酸的分子结构 （图片来源：维基百科）
他们发现在这一时期的人脑中，至少有5个基因会受到维甲酸的调控，其中一种是促进神经突触形成和功能实现的基因CBLN2。他们通过对人和猕猴的新皮质（包含前额皮质）进行RNA测序，发现在人和猕猴的前额皮质中，CBLN2的表达水平分别是其它脑区的1.9倍和2倍。此外，一些和CBLN2类似的、同样促进神经元发育的基因，在前额皮质中也具有更高的表达水平。
但奇怪的是，从人脑前额皮质的表层到更深区域，维甲酸的浓度会呈现一种逐步、较平缓的下降模式，也就说，CBLN2基因的表达水平从外向里逐渐降低，但在前额皮质最深层的区域，仍具有较高的表达水平。在猕猴中，其前额皮质表层的维甲酸浓度就明显低于人类，而在小鼠中，CBLN2基因几乎只会在前额皮质表层表达。研究人员意识到，这似乎正是人脑的智力区别于其他动物的关键，但其中的机理依旧并不清晰。
细微差异的巨大影响
这个现象出现的一个主要的原因是，各种动物采用了不同的基因调控方式。在生物体内，细胞都会通过一定的机制来精确控制基因的表达。这样细胞才能既保证实现功能，又最大限度地节省资源和能量。
在另一篇发表于《自然》的研究中，他们发现人和其他动物在表达CBLN2基因时，存在一个细微但影响巨大的差异。例如，在小鼠中，CBLN2基因的表达会受到一些称作“增强子”的DNA序列调控，这些增强子能分别与一些蛋白质或分子结合。当增强子单独结合维甲酸时，就能增强基因表达，但同时结合SOX5蛋白和维甲酸时，基因的表达就会被抑制。但在人体内，情况略有差异，增强子中结合SOX5蛋白的序列直接丢失了，只能与维甲酸结合，这也意味着在人的前额皮质中CBLN2基因表达要么不表达，要么表达水平很高。
人CBLN2基因的增强子上失去一些序列，最终在人的前额皮质中形成的神经元之间，有了更多的连接。图片来源：https://www.nature.com/articles/d41586-021-02460-3
在人类和智力水平较高的黑猩猩体内，CBLN2的表达没有被SOX5抑制，而大猩猩和猕猴中该基因的表达却被适当抑制了。而在小鼠体内，它们拥有更多SOX5的结合位点，基因的表达会被强烈抑制。这个微小的改变带来了关键的影响，直接导致了人的前额皮质在发育过程中，神经元上形成了更多的树突棘。这使得在胚胎发育后期和成年时期，前额皮质中具有更多的突触结构，神经元的联系更密切。
他们还发现如果将人类版本的CBLN2等基因序列，导入小鼠的神经元中，这些小鼠的神经元确实会比正常小鼠形成更多的树突棘，且前额皮质中的深层脑区的发育以及其他脑区的连接，显示出与人和其他灵长类脑发育过程相似的特征。
第一块多米洛骨牌
在胚胎成为一个特定的人的起点——胚胎发育中期，化合物维甲酸推倒了前额皮质发育的第一块多米诺骨牌。紧接着，CBLN2基因开始大量表达，神经元上形成很多的树突棘。树突棘又促使了连接不同神经元的神经突触的形成，形成了一个又一个能参与记忆、与其他脑区建立连接的神经环路。当前额皮质发育完全时，第一块多米诺骨牌失去了用处，维甲酸也就被相关的酶降解了。
虽然还无法确认是否还有基因影响了这个脑区的发育，但可以肯定的是维甲酸在前额皮质的发育过程中极其关键。不过，这项研究也留下了一些疑问：在什么时期，灵长动物的大脑发生了这样的改变？而这个改变又是怎么机缘巧合地，作为一个有益突变保留了下来？
我们或许可以猜测，最早拥有这个基因突变的“它”是一个原始种群里最有目标、最聪明的一个，但由于这样的大脑更加耗能，它时常会比种群中的其他动物更容易感到饥饿。但最终它的基因流传了下来，且意外地赋予了它每个后代独特的特征。
我就是我，是颜色不一样的烟火，也是演化的胜利成果。
https://en.wikipedia.org/wiki/Prefrontal_cortex
https://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/2045-3701-2-11
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/prefrontal-cortex
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03953-x
https://news.yale.edu/2021/10/04/mid-pregnancy-may-be-defining-period-human-brain
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03952-y