首个动脉粥样硬化免疫图谱揭示，PD1治疗可能增加心血管事件风险

血管炎症是动脉粥样硬化的一个重要组成部分，可能会导致斑块不稳定和临床心血管事件（包括缺血性中风和心肌梗塞）。尽管进行了几十年的研究，导致这些过程的免疫机制在很大程度上仍未得到解决。此外，该领域的大多数研究都依赖于动物模型，这些模型不能充分地再现人体的免疫环境，且缺乏自发的斑块破裂。

10月7日，美国西奈山伊坎医学院的研究人员在 Nature Medicine 上发表文章表明，心脏病和中风患者的动脉粥样硬化斑块中含有大量的免疫细胞——T细胞。研究提供了人类动脉粥样硬化的第一个免疫图谱，并指出对于患有潜在心血管疾病的癌症患者，PD1抑制剂的使用可能增加心血管疾病风险 [1]。

（图片来源：Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4）

长期以来，一直有人提议通过靶向炎症来降低患者的心血管风险，卡那津单抗抗炎性血栓转归的研究（CANTOS）近期结果也支持这种方法的有效性。然而，IL-1β抑制仅轻微地（约15%）减少心肌梗死后患者的心血管事件，留下较高残余的心血管风险。此外，测试低剂量甲氨蝶呤减轻心血管炎症试验的失败表明，广泛的抗炎治疗对减少心血管事件无效。总之，这些观察结果强调心血管疾病的免疫调节治疗必须针对特定的免疫失调。

领导这项研究的 Chiara Giannarelli 教授说：“这是第一项旨在建立人类动脉粥样硬化单细胞免疫图谱的研究。通过分析血液和动脉粥样硬化斑块中的单个细胞，我们发现了与心血管事件相关斑块中新的炎症变化。T细胞——一种已知的抗感染和抗癌的细胞，在驱动动脉粥样硬化性心血管疾病中可能有一个意想不到的重要作用。探索人类动脉粥样硬化中T细胞的多样性可能会在未来带来新疗法。”

为了绘制动脉粥样硬化病变的免疫微环境图，鉴定血液的反应变化并确定与心血管事件相关的细胞特异性改变，研究人员结合质谱流式细胞技术（CyTOF，可利用单样本同时检测几十种细胞表面和内部的生物标志物表达情况）、转录组和抗原表位细胞索引（CITE-seq，通过转录组/信使RNA测序，能同时测量单细胞表面成千上万个表面蛋白标记物）以及单细胞RNA测序（scRNA-seq，使不同细胞类型得以精细区分）技术研究了46名在西奈山医院接受颈动脉手术的患者（包括男女，平均年龄72岁，其中40%的患者最近有过中风）。

他们分析了手术中去除的动脉粥样硬化斑块和患者的血液免疫细胞，发现所有主要的免疫细胞都在斑块中被鉴定出来，如巨噬细胞、CD8⁺效应记忆性（EM）T细胞、CD4⁺EM T细胞和CD4⁻CD8⁻T细胞。其中CD4和CD8 T细胞组合在患者斑块和血液中是最丰富的（约65%），后者在斑块中相对于在血液中更为丰富。

（图片来源：Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4）

而如预期的那样，CD14⁺单核细胞、自然杀伤（NK）细胞、浆细胞样树突状细胞（pDCs）、B细胞和CD4⁺CD8⁺T细胞则在血液中更丰富。

（图片来源：Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4）

此外，研究人员还鉴定出了3个CD8⁺T细胞亚群（MC3、7 和10）以及5个CD4⁺T细胞亚群(MC5、8、9、13和15)。其中CD8⁺T细胞（MC7）和 CD4⁺CD56⁺T细胞（MC5）均在患者斑块中特异性富集。不同斑块集群（MetaCluster, MC）细胞频率之间的显著相关性表明，先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间存在动态相互作用。

细胞集群之间的相互作用（图片来源：Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4）

在接下来的进一步分析中，研究人员发现CD4⁺和CD8⁺T细胞亚群以不同的形式浸润斑块：一些是高度活跃或炎症性的；一些是分化和对斑块环境高度特异性的；还有一些亚群被耗尽（这意味着它们逐渐失去杀死疾病细胞的能力）并表达高水平的PD1，这是T细胞活化的负调节因子也是T细胞耗竭的标志物。

“这些发现表明PD1抑制剂，一种用于癌症中使T细胞对抗肿瘤的突破性疗法，也可能激活斑块中耗竭的T细胞。这可能会增加斑块炎症及患者心血管事件的风险。”Chiara Giannarelli 教授说道。

总结来说，这项研究提供了动脉粥样硬化患者斑块和血液的单细胞免疫图谱，确定了斑块T细胞的独特差异和高度特异化功能。T细胞不仅在斑块中显著富集，而且与血液中的相应T细胞相比，它们更活跃、分化和耗竭。

该研究可以帮助科学家及医生更好地了解免疫系统是如何导致心血管疾病和并发症的，并有助于开发针对特定免疫细胞的药物，以预防和治疗相关的心血管事件。

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小结

领域：心血管疾病

杂志：Nature Medicine 

亮点：美国西奈山伊坎医学院的研究人员绘制了首个人类动脉粥样硬化免疫图谱，揭示了患者斑块中存在大量免疫细胞，尤其以CD4⁺和CD8⁺T细胞为主，确定了斑块T细胞的独特差异和高度特异化功能。研究有助于科学家及医生更好地了解免疫系统是如何导致心血管疾病和并发症的，为开发针对特定免疫细胞的药物打下基础，并提示PD1抑制剂或可增加心血管疾病风险。

相关论文：

[1] Dawn M. Fernandez et al. Single-cell immune landscape of human atherosclerotic plaques, Nature Medicine (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4

参考资料：

1#  Researchers discover single-cell immune composition of plaques from stroke patients （来源：The Mount Sinai Hospital）

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