衡道病理文汇 | 特殊类型甲状腺癌赏析（下）
欢迎来到衡道病理文汇，上周分享了强子老师的《特殊类型甲状腺癌赏析（上篇）》，本期精彩继续，请见下篇。
全球范围内的甲状腺癌发病率逐渐升高，其中最常见的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）临床生物学行为多为惰性，不过也有部分亚型更具侵袭性，临床治疗上应相对积极一些。除此之外，低分化癌、间变性癌等更具侵袭性的甲状腺癌，加之类似乳腺分泌性癌（mammary secretory analogue carcinoma，MASC）等具有特殊分子遗传学改变的类型也需要我们更多关注。近日，宾夕法尼亚大学医学中心Baloch等就特殊类型甲状腺癌撰写了综述并发表于病理界著名杂志《Histopathology》，我们结合相关资料为大家编译介绍如下。
前五种特殊类型甲状腺癌已在上篇中进行梳理，点击《衡道病理文汇 | 特殊类型甲状腺癌赏析（上）》阅读，下文从第6种特殊类型开始写起：
整理作者
强子
06
甲状腺低分化癌
甲状腺低分化癌是指滤泡细胞起源的侵袭性恶性肿瘤，此前曾被称为岛状癌。该肿瘤特点介于高分化的乳头状癌/滤泡癌和全部去分化的间变性癌之间。按照2006年的都灵共识（Turin consensus），甲状腺低分化癌形态学需满足下述3条标准：1）实性/梁状/岛状结构；2）缺乏乳头状癌的核特征性；3）以下三点之一：扭曲的细胞核，肿瘤坏死，每10个高倍视野3个或以上的核分裂。也有人对此共识提出过异议，并提出了其他标准，如每10个高倍视野5个或以上的核分裂、肿瘤坏死，而不必考虑肿瘤的生长方式和细胞核特征性。
值得一提的是，甲状腺低分化癌嗜酸细胞亚型时可伴有小细胞成分，而小细胞成分转移至肺时可出现TTF-1阳性、Tg阴性，容易与肺部原发肿瘤混淆。仔细观察可发现，此肿瘤原发灶中虽然TTF-1和Tg均为阳性，但小细胞成分Tg的表达程度相对较弱、且为局灶阳性。
图12. 甲状腺低分化癌，图中左侧为甲状腺乳头状癌成分，右侧为实性生长的低分化癌成分。
图13. 甲状腺低分化癌，图示实性、岛状及梁状生长方式。
图14. 甲状腺低分化癌中灶性肿瘤性坏死。
图15. 甲状腺低分化癌中境界清楚的肿瘤性坏死高倍观。
07
甲状腺间变性（未分化）癌
甲状腺间变性癌发生于年龄较大患者，<55岁者罕见。临床上多表现为生长迅速的较大肿物，几乎总是有腺外侵犯，也可导致被覆皮肤溃疡。由于肿物较大且生长迅速，因此临床一般无法切除，放疗效果也差。目前已有部分新型化疗药物可延长患者生命，但生存超过2年者仍罕见。患者多死于局部重要器官受累，肺、骨、肝转移也可出现。
甲状腺间变性癌镜下形态多样，如梭形细胞、上皮样大细胞、巨细胞、横纹肌样细胞等，同一肿瘤内多种形态混杂存在。可见广泛肿瘤性坏死、非典型核分裂、脉管侵犯等。间变性癌中还可见显著嗜酸性粒细胞浸润，无坏死区域更为显著。免疫组化方面，除极少数上皮样细胞外，甲状腺间变性癌一般不表达Tg；大部分病例会表达CK，高达30%的病例不同程度表达TTF-1、PAX8。
需要指出的是，甲状腺低分化癌和间变性癌一般均有低级别甲状腺癌病史，且多为甲状腺乳头状癌。因此解读免疫组化时应注意鉴别陷入的正常滤泡上皮、或高分化癌的残余。
甲状腺间变性癌需与淋巴瘤（尤其是弥漫性大细胞淋巴瘤）鉴别，显著硬化且细胞数量少时，则应与Reidel甲状腺炎、IgG4相关疾病鉴别。
图16. 甲状腺间变性癌，局灶可见坏死及炎症细胞浸润。
图17-19. 甲状腺间变性癌，镜下可见梭形及上皮样肿瘤细胞，细胞核多形性明显。
08
与相应涎腺肿瘤
有相似之处的甲状腺肿瘤
某些甲状腺肿瘤形态学上与相应涎腺肿瘤类似，具体如甲状腺黏液表皮样癌、伴嗜酸细胞增多的硬化性黏液表皮样癌（sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia，SMECE）、以及最近新提出的类似乳腺的分泌性癌（mammary secretory analogue carcinoma，MASC）。
甲状腺黏液表皮样癌镜下为实性巢状排列的鳞状/上皮样细胞及形成腺体的黏液细胞。其生物学行为一般为惰性，但也有罕见病例进展为未分化癌。免疫组化方面局灶表达TTF-1、Tg。
图20. 甲状腺黏液表皮样癌：肿瘤由上皮样细胞及黏液样细胞构成，周围为纤维性间质（a，b）；Alcian蓝染色（c）及Mayer氏黏液卡红染色（d）显示腺腔内有黏液成分；（e）免疫组化，上皮样细胞及导管细胞均表达p53。
图21. 甲状腺黏液表皮样癌：上图左侧为黏液表皮样癌，右侧可见乳头状癌成分；下方为黏液表皮样癌（左）中出现间变性成分（右）。
甲状腺SMECE是一种罕见病变，一般发生于慢性淋巴细胞性甲状腺炎的情况下；镜下瘤细胞具有鳞状分化及腺样分化，排列呈大小不一的巢状、梁状、缎带状。其独特之处在于具有大量嗜酸性粒细胞浸润的致密硬化性纤维间质。免疫组化多不表达Tg，p63强阳性，而TTF-1阳性比例不一；罕见情况下可以表达PAX8。临床上约1/3的患者会在确诊后3年内出现局部复发及远处转移。
图22. 甲状腺SMECE，镜下可见显著的淋巴细胞性甲状腺炎（a）；肿瘤细胞排列呈巢状（b、c），免疫组化表达p63（图b插图）；细胞巢周围为显著胶原性间质，伴大量淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润（d）。
与涎腺中类似肿瘤一样，甲状腺MASC以分子遗传学上存在ETV6-NTRK3融合基因为其特点。明确诊断还需通过分子遗传学检测证实有ETV6位点的基因融合。光镜下该肿瘤境界欠清，呈浸润性生长；生长方式不一，可有实性、微囊状、筛状、管状等结构。瘤细胞胞质嗜酸性，胞质内可见空泡；核膜光滑，局灶可见显著核仁。免疫组化方面不表达TTF-1、Tg，表达GATA3及PAX8。该肿瘤常见复发，但一般可长期生存。
图23. 甲状腺MASC，低倍镜下可见微囊、乳头状、实性生长结构。
图24-25. 甲状腺MASC，乳头区及实性区的细胞胞质嗜酸性，可见空泡，核染色质空泡状。
小结
对肿瘤进行亚型或者类型的区分，主要基于这样几点：1，具有特殊的治疗及预后意义，如甲状腺低分化癌和乳头状癌的区分；2，形态学上具有一定的鉴别诊断意义，如甲状腺中出现形态学具有透明细胞的肿瘤，应考虑到滤泡上皮来源、C细胞来源、甚至是肾透明细胞癌转移等；3，具有独特的分子遗传学改变，如本文中的MASC。尽管本文中罗列了诸多特殊类型甲状腺癌，但不可能穷尽所有，且本身很难定义什么才是“特殊”的、什么又是“常见”的。希望各位病理同仁能通过本文，在日常工作中提高警惕，减少漏诊，从而造福患者，这就是我们的初衷了！！！