系统分析为你揭晓答案，免疫治疗药物也入脑
大脑和血液系统之间有一道血脑屏障，相当于大脑的“防火墙”，绝大多数物质都没法透过这层屏障，这给存在脑转移的肿瘤患者的治疗带来了不少的挑战。脑转移的非小细胞肺癌患者，使用免疫治疗的话，药物能入脑吗？效果如何呢？
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脑转移，
临床难治却难以回避的话题
脑转移的发生，可谓是肿瘤难治和复发的主要原因之一。难治在于，血脑屏障能阻止血液中很多物质进入大脑，保证大脑处在安全的微环境中，这就致使很多全身性治疗药物难以通过。而复发难题，则是指像非小细胞肺癌（NSCLC）这类肿瘤，很容易通过血液循环，由原发部位转移到脑部，导致肿瘤患者总体预后大打折扣。
目前，非小细胞肺癌发生脑转移后的中位总生存期仅有7个多月。肿瘤细胞容易转移到脑部，而血脑屏障却挡住了药物进入脑部，这个难题急待解决。
而我们面对的另一大问题，则是对于脑转移治疗的确切证据非常不足。这主要是因为大型临床试验纳入的患者中，多数是未发生脑转移的基线群体，其研究结果，也很难完全适用于临床脑转移患者，特别是基线就存在脑转移的人群。
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寻找蛛丝马迹，
临床研究中脑转移群体的疗效
虽然证据不足，但临床试验中的小样本数据，引起了研究者的关注。这些存在脑转移的小群体，能从全身治疗中获益，但单一疗法常常效力不足。随后，他们开始关注免疫联合化疗，对无驱动基因非小细胞肺癌脑转移患者的疗效。
三项大型免疫联合化疗的临床研究，KEYNOTE-021队列G，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，都纳入了基线存在稳定性脑转移的人群。但每项研究中的脑转移人群数量，还不足以让研究者得到能用于临床的可靠结论。
于是，有研究者近期利用这三项研究中的脑转移部分数据，进行了合并汇总的探索分析，想通过较大样本，来寻找帕博利珠单抗联合化疗，相较单纯化疗，一线用于基线存在稳定性脑转移和不存在脑转移的晚期非小细胞肺癌，是否具有优势（图1）。
图1 研究设计及病人分配图
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分组评估的总生存期、
无进展生存期、
客观缓解率结果
在基线无脑转移，以及基线存在脑转移的两个组内，研究人员分别评估了总生存期、无进展生存期、客观缓解率这三个预后和疗效最为常用的指标。
首先来看总生存期这个判断预后的“金标准”，从总生存期曲线可以看出：无论有无脑转移，患者从帕博利珠单抗联合化疗中的生存获益，均明显优于单纯化疗（图2）。从数值上看，不存在脑转移的患者，总生存期明显长于存在脑转移组，这个毋庸置疑，因为发生脑转移，提示预后不良。
我们重点关注存在脑转移的人群，这组人群中接受免疫联合化疗的患者中位总生存期明显获益，较单纯接受化疗的患者延长接近一年时间。传统化疗为7.6个月，联合治疗为18.8个月，两相对比，联合治疗的优势一目了然。
两组的一年总生存期率分别为62.9% vs 34.9%，也就是说，接受联合治疗的10个人中，有6人生存期可以超过一年；而单纯化疗者仅有3人。这表明，基线存在脑转移的晚期非小细胞肺癌患者，接受帕博利珠单抗联合传统化疗，比起单纯化疗，能显著改善预后，延长总生存期（图2A）。
图2 存在脑转移（A）与
不存在脑转移（B）患者的OS曲线
对于无进展生存期，我们能从曲线上看到类似的趋势（图3）。对脑转移患者，接受帕博利珠单抗联合化疗的中位无进展生存期超过半年，而单纯化疗组仅有4个月。两组的一年无进展生存率分别为29.9% vs 6.6%；也就是说，联合治疗组人群在治疗一年时仍有三成处于疾病控制，而单纯化疗组已不足一成（图3A）。
图3 存在脑转移（A）与不存在脑转移（B）患者的OS曲线
当然，考虑到帕博利珠单抗作为PD-L1抑制剂的作用机制，研究人员随后根据PD-L1表达状况，对接受帕博利珠单抗联合化疗，相较化疗的无进展生存期和总生存期获益情况，进行了细致分析。他们发现，无论肿瘤PD-L1表达状况如何，也无论基线有无脑转移，患者均可从联合治疗中获益（图4）。这表明免疫联合化疗获益人群的广泛性。
临床上，对基线存在脑转移的患者，不仅能从联合治疗中获益，在条件有限时，PD-L1表达的检测并不是必须的，这对患者而言，是实实在在的一大利好。
图4 根据PD-L1表达状况进行的亚组分析
对于客观缓解率，研究者统计数据同样表明，无论有无脑转移，免疫联合化疗，是优于单纯化疗的。我们只看脑转移群体数据，两组客观缓解率分别是39%和19.7%，差距是两倍，表明帕博利珠单抗能为肿瘤缩小带来很大促进作用。
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免疫联合化疗，
适用于基线存在脑转移的患者
安全性是联合治疗必须关注的要点。帕博利珠单抗联合化疗，发生的治疗相关不良事件，与化疗组相比差别不大（88.2% vs 82.8%）。
基于这项相对大样本的研究，我们看到，虽然脑转移群体的总体预后不如无脑转移的患者，但是与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗也可显著改善脑转移患者的总生存期、无进展生存期、客观缓解率；且无论PD-L1表达状况如何，患者均可获益。
另外，帕博利珠单抗联合化疗，对于无驱动基因突变的，基线存在脑转移的晚期非小细胞肺癌患者，同样适用。
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参考文献：Powell SF, Rodríguez-Abreu D, Langer CJ, et al. Outcomes With Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, 189, and 407. Journal of Thoracic Oncology. 2021; DOI: 10.1016/j.jtho.2021.06.020.
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