Encoded打造靶向基因疗法，精确调控内源基因，从“根”解决遗传病【海外案例】
近日，动脉网获悉，基因疗法公司Encoded Therapeutics宣布完成1.35亿美元D轮融资。投资者包括GV（前谷歌风投），Matrix Capital Management和ARCH Venture Partners。
本轮融资将用于推动Encoded治疗Dravet综合征的精准基因疗法，具体包括一项将于2020年下半年进行的关于SCN1A阳性Dravet综合征的自然史研究、一项计划于2021年开始的1期临床研究、和一系列针对其他儿科中枢神经系统（CNS）疾病的更早期阶段的基因疗法研发。
Encoded Therapeutics历史融资情况
迄今为止，Encoded已获得2.39亿美元融资。
Encoded创立于2014年，总部位于美国加利福尼亚州旧金山，是一家为遗传病开发精确基因疗法的生物技术公司。该公司致力于突破病毒基因治疗的瓶颈，挖掘以基因组学驱动精准医学的潜力。Encoded拥有一个精确基因治疗的技术平台，该平台旨在通过调节内源基因的表达水平，开发具有更高细胞选择性和效力的基因疗法。
目前，公司已经建立了多样化的基因治疗产品线以解决跨越多种疾病途径的严重遗传病，其中包括神经回路疾病、肝脏和代谢疾病、神经退行性疾病和心血管疾病等。Encoded解决了当前一部分基因治疗技术上的局限，为患者创造了新的治疗机会。
麻省理工走出的创始人团队
Kartik Ramamoorthi博士和Stephanie Tagliatela是Encoded的联合创始人。两人相识于麻省理工学院，做分子与细胞神经科学方向的博士研究。在此之前，两人都主修了生物学相关的专业。Ramamoorthi本科就读于罗格斯大学，主修细胞生物学与神经科学，Tagliatela毕业于霍利奥克山学院，主修生物科学专业。
Encoded Therapeutics 联合创始人
左为Ramamoorthi，右为Tagliatela
除去联合创始人的身份，Ramamoorthi还是公司的首席执行官兼董事会成员，Tagliatela则是公司的首席科学官兼董事会成员。
两人能力各有侧重。Ramamoorthi在公司的运营方面更加得心应手，此前还曾参与创建Voyager Therapeutics，该公司也是一家基因疗法公司，致力于开发神经退行性疾病的治疗方法。Tagliatela则热衷于建立和组建跨职能的团队，帮助塑造了Encoded基于测序的技术，并力图突破基因疗法目前存在的技术局限。
Ramamoorthi和Tagliatela均被《商业内幕》（Business Insider）评为40岁以下30位寻求突破性治疗并塑造医学未来的生物技术领导者之一。
克服局限，实现精确基因调控
目前，Encoded Therapeutics主要关注的遗传病是Dravet综合症。Dravet综合症又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。
Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。
该病的病征表现为不受控制的癫痫发作、共济失调以及发育迟缓，成年前死亡率达到15-20％。患儿多在1岁前发病，通常发热诱发惊厥，而且频繁惊厥，然后出现癫痫持续状态。患儿对温度、光刺激比较敏感，往往会诱发惊厥。患儿通常伴有认知障碍、行为障碍、运动缺陷、共济失调、步态不稳、精神发育迟滞等症状。
目前，全球每年大概有1.6万名Dravet综合症婴儿出生，总体发病率约为1/40000-1/20000，男:女比例约为2:l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。
大多数Dravet综合征病例是由SCN1A基因的功能丧失突变引起，该突变使其功能降低了50％。基因疗法可能靶向这一疾病的生物学机制，从而改变疾病进程。
然而，SCN1A基因超过了目前AAV病毒载体的包装能力，这也是Dravet综合症成为基因治疗领域一个特别具有挑战性的目标的原因。而且，对于某些遗传疾病，治疗方法需要在特定细胞类型中调节基因表达，改善基因的递送水平，或者调控大型或复杂基因的表达，才能获得预期疗效。
像Dravet综合症，需要靶向特定的神经元细胞类型---GABA能抑制性中间神经元细胞。而目前的病毒基因治疗在选择性靶向疾病相关细胞的能力方面受到限制，广泛的基因表达又可能导致负面影响。
Encoded将克服病毒基因治疗的关键局限性作为自己的使命，通过将人类调控元件整合到治疗性病毒载体中，选择性地靶向与疾病相关的细胞然后进行对细胞内源基因的调控以治疗相关疾病。这一策略精确地模仿了基因表达的自然特征，具有解决当前基因治疗技术范围之外疾病的潜力，还能显著提高基因治疗在既定靶点中的作用。
Encoded首席执行官Ramamoorthi表示：“我们已经开发了一系列基于计算和基因组测序的技术，这些技术使我们能够筛选和鉴定体内控制基因表达位置和时间的序列。我们将这些序列放入基因疗法中，例如腺相关病毒（AAV）载体，这使我们能够控制腺相关病毒实现精确基因调控的目的。”
Encoded公司采用基因组学和计算科技相结合的研究模式，以高通量规模鉴定和筛选人类DNA序列，再用所得的多维大规模数据集用于设计最佳基因治疗表达盒，以更精确地控制基因表达。通过概括基因表达的自然模式，Encoded所得的基因治疗载体可提供最大的治疗益处，最小化脱靶表达。
在这样的研究模式下，Encoded的研究人员将调控特定基因表达的DNA序列进行优化后，将这些DNA序列装进了递送基因疗法的病毒载体中从而开发了ETX101，并验证了其对于细胞选择性靶向和上调基因表达的能力。
ETX101是一种能够将SCN1A基因恢复到正常表达水平的腺相关病毒载体（AAV），能够将SCN1A恢复到正常表达水平，哪怕是在易受影响的神经元细胞类型内。该项技术被特别地用于推进涉及特定细胞类型或靶基因超过AAV包装能力的疾病的基因治疗。
Dravet综合症项目成果初现
2019年5月，在美国基因与细胞治疗学会年会上，Encoded展示了有关其Dravet综合征计划项目的临床前试实验数据。该临床前结果表明，接受一次治疗的小鼠在GABA能抑制神经元中的SCN1A基因表达水平上升了，对高热癫痫发作的敏感性也获得了改善。
今年7月，Encoded宣布ETX101已被FDA授予“孤儿药称号（ODD）”和“罕见儿科疾病称号”，用于治疗SCN1A+Dravet综合征。
如今，Encoded已经表征了数百万个人类DNA序列（调控元件），这些调控元件通过转录调控、染色质结构和RNA加工等途径控制基因的表达。
Encoded首席技术官Moorhead博士表示：“在建立将基因组学和计算能力与基于AAV的基因疗法相结合的技术平台时，Encoded正在为下一代精密基因医学开辟道路。”
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