从标志物角度谈｜心血管疾病与肿瘤间“千丝万缕”的联系

本文作者：南方医科大学南方医院  钟棽榕  吴爵非

吴爵非教授

心血管疾病和肿瘤作为发病率高、死亡率高的常见病，备受关注，既往临床常作为不相关的两类疾病来管理。

然而除了已知部分抗肿瘤药物具有潜在的心血管系统毒性外，近来越来越多的研究表明两类疾病在流行病学、危险因素以及发生发展机制等方面也存在关联。

在本文中，笔者将阐述心血管疾病与肿瘤相关的分子机制（如炎症反应、氧化应激、细胞增殖、神经激素调节等），并重点讨论相关关键生物标志物及其潜在的临床价值，旨在通过讨论为临床上优化疾病治疗方案，预防和监测疾病过程，改善肿瘤及心血管疾病患者预后等提供建议，也期待未来临床研究及药物开发更加重视多学科、多系统的协同作用。

心血管疾病与肿瘤

心血管疾病和肿瘤，发病例高、死亡率高，给社会造成了沉重的健康及经济负担。如前所述，既往临床认为这两类疾病是相互独立的。

而近年来的研究发现，心血管疾病与肿瘤之间存在共同的致病因素，如肥胖、高血压、糖尿病等。同时流行病学研究提示，心力衰竭（心衰）与肿瘤发生之间也存在关联。

除了其致病因素及病程中各种并发症可能通过直接或间接刺激肿瘤发生发展外，某些心衰治疗药物长期使用后也可能具有“促癌作用”，而部分抗肿瘤治疗手段也具有心血管毒性，因此造成了两类疾病在临床诊疗方面的矛盾，进一步分析原因，两类疾病间可能存在某些互相影响的信号通路。

2000年，哈纳汉（Hanahan）和温伯格（Weinberg）等人将复杂的肿瘤发生发展过程进行了概括总结，认为大多数恶性肿瘤具有诱导炎症、失控增殖、免疫逃逸、抑制凋亡、促血管生成等特点，而这些特点在心血管疾病也十分重要。

最新研究针对心血管疾病和肿瘤进行了生物学分析，以探讨两者间潜在的联系，并通过寻找相关靶向标志物，解释心血管疾病和肿瘤诊疗间存在的矛盾，便于未来选择或研发更有效的诊疗方案，对疾病进行更及时的预防和监测，从而改善患者预后。

高敏C反应蛋白与白介素-6

炎症反应是心血管疾病的主要致病原因，其通过诱导心肌改变或微血管内皮炎症反应，降低心肌细胞中的蛋白激酶活性，造成心肌损伤及心功能不全。

JUPITER研究结果显示，瑞舒伐他汀可降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）升高患者心血管事件的发生率。

2012年，里德克（Ridker）等发表的CANTOS研究结果显示，血清hs-CRP和白介素-6等促炎因子水平升高，是预测心血管疾病风险的独立因素。

该研究同时发现，卡那单抗治疗可有效预防hs-CRP升高但无高脂血症人群的主要心血管事件，研究同时提示卡那单抗可能还具有抗肿瘤作用。Ridker等进行的进一步随机双盲研究证实，卡那单抗可降低肺癌发生率。

在肿瘤微环境中，白介素-6异常表达可促进肿瘤细胞侵袭、转移和血管生成，同时抑制细胞凋亡，阻滞机体脱氧核糖核酸（DNA）损伤修复。

在乳腺癌、前列腺癌、肾癌和肺癌等恶性肿瘤中，血清和肿瘤组织中白介素-6水平都是升高的，并且与肿瘤生长、肿瘤治疗敏感性差和不良预后有关。

如布伦丹（Brendan）等发表的CIRT研究即发现，低剂量甲氨蝶呤治疗可以有效降低白介素-6水平和心血管事件发生率，提高肿瘤患者的总体生存率。

上述研究均提示，抗炎在心血管疾病和肿瘤治疗方面均体现了其潜在价值，但具体机制尚不明确。同时，炎症反应是一个复杂的生理过程，单一的抗炎治疗会显著增加感染和败血症的发生率，造成更严重后果，因此仍需深入研究、讨论抗炎治疗机制和不良反应的预防。

半乳凝素-3

半乳凝素是一类与β-半乳糖苷高度亲和的糖结合蛋白，广泛表达于上皮细胞、内皮细胞、感觉神经元、免疫细胞。

半乳凝素主要分布在细胞质中，但在细胞核、细胞表面及胞外也有表达，在血清中也可检测到，其参与细胞增殖、细胞分化、血管生成、细胞粘附和免疫系统调节等多种生物功能。

半乳凝素-3在心血管组织重构中发挥着重要作用，并可作为反映心肌纤维化和炎症反应水平的生物标志物。

2013年发表的Val-HeFT研究发现，在大部分慢性心衰患者血清中检测到半乳凝素-3表达水平升高，且随病情进展，其与反映心衰严重程度的多项指标密切相关[如高敏肌钙蛋白、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、左室射血分数、肾小球滤过率和hs-CRP等]，同时半乳凝素-3高表达也提示不良心血管事件结局。

另一项慢性心衰前瞻性队列研究也发现，患者血清半乳凝素-3水平升高与患者死亡率和再住院率增加独立相关，在射血分数保留的心衰患者中更加显著。

早在1998年学者即发现半乳凝素-3是一种促细胞分裂剂，通过旁分泌刺激细胞增殖。循环血中的半乳凝素-3通过促进内皮细胞粘附，逃避“免疫监视”，帮助肿瘤发生转移，还通过参与肿瘤微环境中的免疫抑制过程，通过与T细胞受体结合后抑制T细胞活性，促进肿瘤细胞存活。

与健康人群相比，肿瘤患者血清半乳凝素-3水平增高，并在肿瘤发生转移后进一步升高。目前已有临床试验正在分析半乳凝素-3抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗对晚期肿瘤的疗效，同时由于半乳凝素-3的易检测性，其可作为临床预防、诊断、监测、疗效评估的常用参考指标，以指导及时调整治疗方案，进行预后评估。

生长分化因子

在心血管疾病研究方面，布朗（Brown）等人研究了生长分化因子-15（GDF-15）在女性动脉粥样硬化发生发展中的作用，结果发现GDF-15水平升高组（＞856 pg/ml）发生心血管事件的风险增加了2.7倍。

PIVUS研究则选取了1016例患有心血管疾病或已知存在心血管疾病危险因素的社区患者进行分析，发现GDF-15水平的升高与心血管疾病风险升高独立相关。

目前已有多项研究表明，GDF-15在肿瘤早期可以抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡，而在晚期则会促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。

此前一项研究发现GDF-15表达增加可独立预测肿瘤的发病；另有研究表明GDF-15水平升高与结直肠癌的发生率上升显著相关。

但GDF-15在不同的细胞类型、疾病阶段和肿瘤微环境中发挥的作用仍存在争议，如在结肠癌细胞系HCT116、乳腺癌细胞系MCF-7中，GDF15过表达导致体外实验中细胞活力降低，体内实验中表现出生长抑制作用。而在黑素瘤细胞系、口腔鳞癌Tca8113细胞系中，干扰GDF15表达可以抑制肿瘤生长和克隆形成能力。

因此对GDF-15在肿瘤及心血管疾病发生发展中的作用仍需进一步研究，同时可能提示疾病过程中部分标志物也发生着动态变化，发挥着多向性作用。

利钠肽和神经紧张素

心衰时由于压力和容量过载，心肌细胞会释放心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP），其常作为判断心衰患者预后的生物标志物。

利钠肽家族也与肿瘤发生发展相关，研究显示，在肺癌、黑素瘤和卵巢癌动物模型中，利钠肽受体A基因敲除后可以抑制肿瘤的生长和新生血管形成。

ANP则可通过下调粘附分子E选择蛋白表达水平，抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附从而抑制肿瘤转移，还有研究指出，ANP辅助治疗提高了肺癌根治性手术患者的无复发生存率。

2015年，帕沃（Pavo）等前瞻性分析了555例诊断为肿瘤但未接受过存在心脏毒性抗肿瘤治疗的患者，入组患者无心血管疾病史，无明显的心电图或超声心动图异常，分析发现该类患者血清NT-proBNP、中间片段心房利钠肽原（MR-proANP）和肾上腺髓质素前体中段肽（MR-proADM）水平普遍较高，并且会随着肿瘤进展而继续升高；同时这些神经激素水平的升高与总体生存率降低及部分促炎因子（如白介素-6和C-反应蛋白）升高相关。

神经紧张素（NTS）也是一类神经激素，具有调节心率、心肌和血管功能等广泛的生理学作用，NTS及其胞内受体失调被认为与冠状动脉疾病、不良心肌重构有关。

一项研究指出，NTS的稳定片段与心血管疾病的发病相关；血清NTS受体水平提高可能预示主要不良心脑血管事件的高风险。

在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌等多类肿瘤中，NTS及其受体表达均有所上调。同时有研究指出，前列腺癌去势治疗会刺激NTS的产生；而在乳腺癌中，雌激素受体阳性细胞增殖能力与NTS表达相关。

胎盘生长因子和可溶性fms样酪氨酸激酶-1

胎盘生长因子（PlGF）是血管内皮生长因子（VEGF）家族成员，在血管生成中发挥重要作用。可溶性fms样酪氨酸激酶受体-1（sFlt-1）是血管内皮生长因子受体-1（Flt-1）的剪接变异体，可以阻断PlGF的活性。

研究发现，急性心肌梗死患者在住院期间与对照组相比，血清sFlt-1水平升高，并提示急性重度心衰的发展。

VEGF家族能够促进内皮细胞存活，促进肿瘤生长、侵袭和转移。实验证明PlGF可以协助肿瘤免疫逃逸，而抑制PlGF可阻滞肿瘤生长和转移。

自2005年以来，几类VEGF和VEGF受体靶向药已被广泛用于肾细胞癌、甲状腺癌和肝癌等多种恶性实体肿瘤治疗。

这些抗VEGF治疗在改善肿瘤预后方面取得了显著效果，但也表现出了严重的心血管毒性，期待更多关于PlGF和sFlt-1靶向治疗的研究能为更安全有效的治疗新策略提供帮助。

综上所述，随着医疗和科研水平的提高，越来越多研究表明心血管疾病和肿瘤在流行病学、致病因素以及发生发展过程存在许多联系。目前部分传统和新型肿瘤治疗药物均存在不容忽视的心血管毒性，因此如何制定出更加精确合理的诊治方案是未来肿瘤心脏病学研究的重点。

本文重点讨论了心血管疾病与肿瘤相关的生物标志物与疾病发生发展间的密切关系，有望成为精准干预、诊断、监测、减少并发症及基础研究和药物开发的重要靶点，但仍需要进一步研究阐明其具体机制。

一些生物标志物在不同疾病类型及疾病阶段发挥着不同作用，也提示这两类疾病过程具有动态变化及多向性的特点，提示需要多学科、多系统综合诊疗，改善患者生活质量和疾病预后。