更适合国情的乙肝规范治疗
 
宁波大学医学院附属医院肝病科教授、主任医师 王德扬
我国自2005年发布首部乙肝防治指南以来，慢性乙肝的规范治疗逐步推进，特别自2010年更新版问世，以及期间欧美及亚太先后发布或更新相关指南，使得近几年的慢性乙肝治疗更不断与时俱进。最近，世界卫生组织（WHO）发布了有史以来首个慢性乙肝治疗指南（全称为《2015 WHO慢性乙型肝炎感染患者的预防，护理和治疗指南》下简称《指南》），而且又明确是主要面向中低收入国家的《指南》，因此更难能可贵。通过认真学习，深感这部《指南》全面反映了全球乙肝防治的主要研究成果和实践经验，融科学性、权威性、实用性为一体，特别对发展中国家具有非常重要的实际指导意义。与以前的国内外指南相比较，有一些独特之处和新的亮点，可谓是更适合我们国情的乙肝规范治疗指导。现将其中部分重要内容解读如下。
一、关于治疗对象 《指南》进一步明确哪些需要治疗，哪些不需要治疗。
需要治疗的患者：首先是具有慢性乙型肝炎（CHB）和代偿期或失代偿期肝硬化临床证据（或成人肝硬化APRI积分＞2）的成人、青少年和儿童，不论其ALT浓度、HBeAg状态或HBVDNA水平如何，均应该优先进行抗病毒治疗。因为这些患者已进入肝病晚期，对生命具有重大威胁，而抗病毒治疗可使疾病进展，包括肝失代偿、肝癌或肝相关死亡的风险减半，也可能使肝纤维化和肝硬化逆转。所以《指南》将其列为治疗重点。
其次是推荐临床上没有肝硬化证据（或APRI积分≤2的成人）、年龄超过30岁、ALT水平持续异常、乙肝病毒（HBV）复制率较高（HBVDNA＞20000IU）的慢性乙型肝炎患者，不论HBeAg状态如何，也需进行抗病毒治疗。这主要因为上述人群得肝癌和发展为肝硬化的风险增加。
此外，在暂无条件对慢性乙型肝炎患者进行HBVDNA检测的地区，也可仅依据ALT水平持续异常，而不论HBeAg状态如何，便考虑进行抗病毒治疗。但必须排除糖耐量损害、血脂异常和脂肪肝等其他常见原因所引起的ALT水平异常。
暂不需要治疗而应持续监测的患者：临床上没有肝硬化的证据（或APRI积分≤2的成人）、同时ALT浓度持续正常、HBV复制率较低（HBVDNA＜20000IU）的患者，旡论HBeAg如何或年龄大小，均不推荐进行抗病毒治疗，或可以向后推迟治疗。在不能检测HBVDNA的情况下，HBeAg阳性、年龄≤30岁、ALT浓度持续正常的患者，治疗也可以向后推迟。因为这些患者的肝病或肝纤维化程度很轻微，进展至肝硬化和肝癌的风险较低，而实施长期抗病毒治疗的潜在危害可以大于收益。
所有慢性乙型肝炎患者都需要持续监测，特别对目前暂不符合上述适合或不适合治疗标准的患者更为重要，以便判断未来是否需要通过抗病毒治疗来阻止疾疾进展。这些患者包括：（1）未出现肝硬化、年龄≤30岁、HBVDNA＞20000IU／mL但ALT浓度持续正常的患者；（2）HBeAg阴性、旡肝硬化、年龄≤30岁、HBVDNA浓度在2000-20000IU／mL之间或ALT浓度间断异常的患者；（3）不能检测HBVDNA的情况下，无肝硬化、年龄≤30岁、ALT浓度持续正常的患者，旡论HBeAg壮态如何。
总之，《指南》充分考虑到CHB不同阶段启动抗病毒疗治疗的整休利益与危害，平衡了长期治疗临床效果的潜在益处与可能发生药物耐药或毒性所致的潜在风险，强调对生命有威胁的肝病（失代偿肝硬化）和代偿期肝硬化（包括有临床证据和APRI积分＞2）优先紧急治疗。这无论对医生或病人都是必须掌握的治疗准则。既要对急需治疗的病人及时规范治疗，又要防止避免过早治疗、过度治疗。
二、关于治疗方法《指南》慎重推荐了一线抗病毒治疗与二线抗病毒治疗药物。
一线抗病毒治疗：所有有抗病毒治疗适应证的成人、青少年或年龄≥12岁的儿童，都推荐应用高耐药屏障的核苷酸类似物（替诺福韦或恩替卡韦）。年龄2-11岁的儿童推荐应用恩替卡韦。低耐药屏障的核苷酸类似物（拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）可以导致耐药抵抗，不推荐使用。
《指南》作出上述推荐的理由是基于对现有抗病毒药物（包括6种核苷酸类似物-拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、恩曲他滨，以及标准干扰素和2种聚乙二醇干扰素）的全面评估。平衡核苷酸类似物（NAs）与干扰素类（IFN）使用利弊，NAs胜于IFN的主要优势是用药方便（1天1次，可口服）、耐受性好和可负担得起。NAs的缺点则是大多数病人需要终身治疗，并由此带来的较高累积成本以及耐药的风险。NAs中，替诺福韦和恩替卡韦是HBV的强抑制剂，是初治CHB病人最有效的抗病毒治疗（实现HBVDNA测不到和ALT复常）且长期治疗耐药率很低，故被推荐为一线抗病毒治疗药物。此外这二种药的不良反应更少，故可减少毒性监测需求，有利于减轻负担。
《指南》未推荐IFN的应用。虽然它也有某些优点，如有限疗程，可能有较高HBsAg转阴率，但有更多缺点，如需注射给药应用不便、价昂贵、不好耐受和需要仔细监测。因而只建议限定在某些具体情况下使用，例如要有条件检测病毒载量和基因型分型，要有药并用得起，或合并HDV感染，以提供有限的短程治疗机会。但必须考虑到IFN的绝对和相对禁忌证，包括失代偿肝硬化和脾功能亢进，甲状腺疾病，自身免疫疾病，严重冠心病，肾移植，妊娠，癫痫和精神病，同时用某些药物，视网膜病，血小板减少，白细胞减少。小于1岁的婴儿不能用IFN。
二线抗病毒治疗 用于（一线治疗）治疗失败的处理。
确认或怀疑患者对抗病毒药物（拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦或替比夫定）耐药（例如以前应用过或原发无应答）的，均推荐改用替诺福韦进行治疗。
治疗失败可以是原发或继发。原发抗病毒治疗失败是指启动治疗3个月后HBVDNA浓度下降小于1log；继发抗病毒治疗失败是指在初治抗病毒治疗有效的最低点上出现HBVDNA反弹大于1 log。
《指南》仅推荐替诺福韦用于作为二线抗病毒治疗选择，主要针对目前广泛应用的拉米夫定耐药。有可靠证据显示，所有的抗病毒药物中，唯有替诺福韦在1年内使拉米夫定耐药患者实现HBVDNA浓度降低或测不到的概率最高。对所有耐药（拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦或替比夫定）患者均改用替诺福韦单药治疗，还可简化临床管理和药物供应。在中低收入国家，通过一系列机制减低药价，替诺福韦有潜力成为更广泛的可用的和负担得起的乙肝抗病毒药物。
上述治疗方法和一、二线治疗药物的推荐，简单明确，易于掌握，特别对患者有利。但对我国患者来说，目前替诺福韦还未列入医保目录，且市价昂贵，期待国家层面的干预。
三、关于治疗期限
终生NAs治疗：
所有临床上有肝硬化证据（或APRI评分＞2的成人）患者需要终生应用核苷酸类似物治疗，因为有病毒再次激活的风险，所以不应停用抗病毒治疗。病毒再次激活可以导致严重的慢加急肝损伤（衰竭）。
《指南》强烈推荐肝硬化患者绝不能停止抗病毒治疗，是基于对患者整体利益与停药风险的充分考虑。因为肝硬化患者的肝储备功能不足，中止治疗有引发已被控制的疾病再激活的风险，导致难以预测的疾病恶化，可能发展为暴发型肝炎和慢加急肝衰竭，以及带来重新治疗（“stop–start” therapy）的耐药风险。所以终生治疗显然优于有限治疗。
停药指征：
临床上没有肝硬化证据的患者（或APRI积分≤2的成人）；
可以对病毒再激活情况进行长期随访者；
阳性慢性乙型肝炎患者达到HBeAg转阴和抗HBe转阳后至少已巩固治疗1年；
ALT浓度持续正常、HBVDNA持续检测不到的患者；
在不能检测的情况下，当有证据显示HBsAg持续转阴并已巩固治疗至少1年的患者。
再次治疗：停用NAs后可能会复发。如出现HBVDNA可测到，HBsAg、 HBeAg转阳性等提示HBV再激活，推荐再次治疗。
四、关于监测方法
在治疗前、中、后均应定期监测ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBVDNA等。《指南》还特别推荐2种简便的非侵袭性检测方法来评估疾病分期：
APRI积分，即AST／血小板比例指数。［APRI = * (AST/ULN) x 100) / platelet count (109/L)］APRI积分＞2提示肝硬化（有较高特异性，很少假阳性）；APRI积分＜2提示无肝硬化（有较高敏感性，很少假阴性）
瞬时弹性成像（Fibroscan），＞7–8.5 kPa，提示肝纤维化，>11–14 kPa提示肝硬化。
《指南》认为，在中低收入国家，推荐上述2种非创伤性方法评估肝硬化最为实用。这可避免做肝活组织检查。肝活组织检查，虽被认为是肝病分期和肝纤维化评估的金标准，但是这种侵袭性（创伤性）检查，可使病人感覚不适，以及出现并发症（出血、气胸）的风险；检查的成本较高，需要有一定设施和技术条件；结果报告的主观性和标本误差不能完全避免。因而常不被广泛使用。
