【综 述】糖尿病心肌病中自噬与凋亡的相互作用
循心电踪迹，探心脏奥秘！
作 者：吴盛粼，朱金秀，谭学瑞
作者单位：汕头大学医学院
基金项目： 国家自然科学基金青年科学基金项目（81900347）；广东省自然科学基金资助项目（2019A1515011817）
摘 要
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病主要的心血管并发症之一。氧化应激、线粒体功能紊乱、炎症反应、心肌纤维化、细胞凋亡和自噬均参与DCM的发生发展。越来越多的证据表明，心肌细胞凋亡与自噬水平的改变贯穿于DCM的发生发展过程，且二者之间的联系可能在DCM的发病机制中发挥重要作用。目前，尚无DCM的有效预防策略和治疗靶点，而阐明DCM中自噬与凋亡的相互作用对DCM的治疗意义重大。本文对DCM发病机制中自噬和凋亡的重要性以及二者的相互作用进行综述。
关键词
糖尿病；心肌病；糖尿病心肌病；自噬；细胞凋亡
引用格式：吴盛粼,朱金秀,谭学瑞.糖尿病心肌病中自噬与凋亡的相互作用[J]. 实用心电学杂志, 2021,30(4)：288-292.
糖尿病是当今世界上最常见的代谢性疾病，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的主要严重并发症之一。1972年，Rubler等首次报道DCM。2013年，美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国心脏协会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）将DCM定义为糖尿病患者在没有冠状动脉粥样硬化和高血压的情况下出现的心室功能不全。DCM的早期心脏超声改变为舒张功能降低，可能伴有心律失常，而收缩功能正常。1974年美国弗雷明翰心脏研究所报告了糖尿病患者心力衰竭发病率显著升高——男性增加2倍，女性增加5倍，且发病率与年龄、高血压、冠心病等其他危险因素无关。近几年的研究表明，DCM与糖尿病患者心力衰竭的高发病率和高死亡率密切相关，这使DCM受到越来越多的关注。
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糖尿病心肌病与细胞凋亡
细胞凋亡是指由基因调控的细胞程序性死亡，对维持组织器官正常功能起着重要作用。DCM患者受高血糖、高血脂、炎症等因素影响，导致心肌细胞发生凋亡。虽然目前对DCM患者心肌细胞凋亡的机制已有一定的认识，但具体的分子机制尚不明确。
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糖尿病心肌病与自噬
大部分研究表明，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）诱导的DCM中，心脏自噬增强。T1DM的主要特征是胰岛素缺乏和高血糖，已知胰岛素可通过激活PI3K-Akt/PKB-mTORC1通路抑制自噬，而高血糖抑制心脏自噬。研究发现，在STZ诱导的T1DM小鼠模型中，利用免疫荧光、Western Blot、电镜、免疫组化技术检测心脏组织的自噬指标，LC3Ⅱ、LC3Ⅱ/Ⅰ、溶酶体蛋白CTSD水平均明显升高，提示自噬活性增强。但也有研究表明，STZ诱导和自发型OVE26的T1DM小鼠，其心脏自噬活性受到抑制。DCM中自噬的改变与能量变化密切相关。在生理条件下，ATP的主要来源是糖类（葡萄糖、乳酸）和脂肪酸。在供血不足的心脏中，缺氧导致线粒体氧化代谢水平下降，造成ATP产能不足。脂肪酸和葡萄糖需转运到细胞内才能产能，但在胰岛素缺乏的T1DM心脏中，由胰岛素介导的葡萄糖转运体4（glucose transporter 4，GLUT4）和转运体FAT/CD36不足，脂肪酸和葡萄糖不能通过细胞膜被吸收，心肌细胞能量不足，ATP减少和AMP增多会激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)启动自噬。
2.2 2型糖尿病与心脏自噬
关于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）诱导的DCM中心脏自噬如何改变及其机制，目前尚无统一结论。T2DM的主要特征是血脂异常、胰岛素抵抗、高血糖和（或）胰岛素缺乏。迄今为止，关于T2DM中心脏自噬的研究较少，甚至有的研究结果完全相反。有研究提出，胰岛素抵抗是T2DM的核心机制。最近的研究表明，胰岛素抵抗与自噬相关缺陷密切相关，胰岛素抵抗会导致胰岛素信号下调，类似于T1DM，最终会增强自噬。在接受CABG的T2DM和非糖尿病患者的右心耳中，经免疫荧光和Western Blot分析得出LC3B-Ⅱ、Beclin 1表达增加，p62减少，提示自噬增加，在动物实验中也可得到相同结论。但也有研究提出相反的结论，认为肥胖导致T2DM患者体内细胞处于高营养能量状态，Akt信号传导途径被激活，从而激活磷酸化的mTOR激酶，导致自噬被抑制，还有其他相关研究支持此结论。Kanamori等研究表明，在T2DM中自噬体的形成增多，但电镜观察到的超微结构自溶酶体形成减少，这可能是关于T2DM中的心脏自噬得出不同结论的原因之一。由此推知，上述研究中之所以会出现不同结果，其原因可能与检测自噬的技术、时间及实验设计有关。不论是T1MD还是T2DM，其心脏自噬均发生改变；适当调节自噬水平，对心肌细胞能起到重要的保护作用。
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糖尿病心肌病中细胞自噬与凋亡的相互作用
细胞自噬与凋亡是维持机体正常生存必不可少的，与糖尿病、心血管疾病等多种疾病及炎症密切相关。细胞凋亡与自噬均可引起细胞死亡，但自噬还与细胞存活相关。目前已有研究表明，细胞自噬与凋亡之间存在明显的联系。在DCM中，可能是通过调整细胞自噬水平来减少心肌细胞凋亡。
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总结
在DCM中，受高血糖、胰岛素缺乏等因素的影响，心肌细胞发生凋亡和自噬改变。细胞自噬与凋亡间存在紧密联系。自噬能在一定程度上保护心肌细胞，减少其凋亡。目前对DCM尚无针对性的治疗措施，尽管现在已经对自噬与凋亡之间的机制有一定的认识，但具体的分子机制尚未理清。明确细胞自噬与凋亡之间的关系及具体机制，可能为DCM的治疗提供新的靶点。
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