【人物与科研】沈阳药科大学刘永祥课题组Organic Letters: Aspidospermidine相关天然产物的全合成

导语

作为吲哚生物碱中最大的一类,白坚木碱类生物碱大约有250个化合物,具有抗肿瘤、抗菌等多种生物活性。该类分子结构复杂,但其中大多数化合物在结构上都具有[6.5.6.6.5]五环二氢吲哚骨架,其全合成具有很大的挑战性。

近日,沈阳药科大学刘永祥课题组通过课题组独立发展的Brønsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略实现了Aspidospermidine相关天然产物的全合成。相关研究成果发表于Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02287)上。

刘永祥课题组简介

刘永祥,现为沈阳药科大学教授,博士生导师;1997-2004在沈阳药科大学获得学士与硕士学位,导师程卯生教授;2008年获北京大学有机化学博士学位,师从杨震教授;随后在美国University of Colorado at Boulder进行博士后研究,师从汪翔教授。2012年作为辽宁省“提升学科计划”项目引进人才,被直聘为沈阳药科大学副教授;2016年被聘为无涯创新学院课题组长,博士生导师;2017年被直聘为教授。2017年入选“辽宁省百千万人才工程”千层次人选,2018年入选辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才和沈阳市中青年科技创新人才支持计划,2019年入选“辽宁省百千万人才工程”百层次人选。刘永祥教授主要从事金催化有机合成方法学发展和吲哚生物碱类天然产物全合成的研究,主持各类科研项目10余项;以第一或通讯作者在Org. Lett.Chem. Commun.Adv. Synth. Catal.Chem. Eur. J.J. Org. Chem.等期刊发表SCI论文30余篇。

博士研究生简介

杨璐,2017年毕业于沈阳药科大学理科基地班;2017年至今于沈阳药科大学攻读博士学位,导师为沈阳药科大学无涯创新学院刘永祥教授;课题方向:吲哚生物碱类天然产物的全合成研究。

前沿科研成果

通过色胺炔酰胺的级联环化实现Aspidospermidine、N-Methylaspidospermidine、N-Acetylaspidospermidine和Aspidospermine的全合成

Aspidospermidine相关天然产物具有独特的五环骨架,包括4个连续的手性中心,其中2个季碳手性中心,在合成上具有极大挑战。该类天然产物具有抗肿瘤、抗菌等多种生物活性,但天然来源不足,限制了对其活性的进一步研究。刘永祥课题组通过Brønsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略实现了该类天然产物的全合成,为后续衍生物的制备和化学生物学研究提供了物质基础。

(来源:Organic Letters

作者从廉价易得的色胺出发,在碱性条件下通过两步保护制备出色胺衍生物11随后与溴代炔烃侧链发生铜催化的偶联反应合成色胺炔酰胺16,再经保护基脱出和Ley氧化反应制备出关键中间体10,最后经Brønsted酸催化高效的合成四环吲哚骨架9。值得注意的是,四环吲哚骨架9可以以几十克规模进行合成,为后续该类天然产物的全合成提供了重要基础。

(来源:Organic Letters

基于四环吲哚骨架9的十克级规模合成,作者又简洁地实现了共同中间体5的克级规模合成。通过钠萘溶液脱除Ts保护基,随后在碱性条件下发生N-烷基化后,再经碘代反应得到偶联前体8。接下来,化合物8发生Stille偶联和催化氢化反应成功地引入乙基,再经Finkelstein反应合成化合物19。通过银介导的Stork烯胺烷基化串联亚胺还原成功构建了D环,最后经过羰基还原和Barton脱羟基反应克级规模的制备出共同五环骨架5

(来源:Organic Letters

作者由五环共同中间体5出发,酸性条件下脱除PMB保护基得到天然产物Aspidospermidine,随后进行N-甲基化和N-乙酰化分别得到天然产物N-Methylaspidospermidine和N-Acetylaspidospermidine;并在天然产物N-Acetylaspidospermidine的基础上通过Pd催化的C-H氧化一步引入甲氧基,实现邻位烷氧基化得到天然产物Aspidospermidine。

(来源:Organic Letters

本篇工作通讯作者为沈阳药科大学的刘永祥教授,沈阳药科大学博士研究生杨璐为该论文的第一作者,沈阳药科大学硕士研究生黄斯文黄荣康侯安滨张森苏红伟丁小洪参与了该项工作。上述研究得到了国家自然科学基金资助项目、辽宁省百千万人才工程、辽宁省兴辽英才计划等项目的资助。

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