【文献快递】体积分期放射外科治疗大型动静脉畸形的放射副作用：多中心研究

《Journal of Neurosurgery》 杂志2021年8月 27日在线发表美国、捷克、波多黎各、加拿大等国的 Zachary A Seymour, Jason W Chan, Michael W McDermott,等撰写的《体积分期放射外科治疗大型动静脉畸形的放射副作用：多中心研究。Adverse radiation effects in volume-staged radiosurgery for large arteriovenous malformations: a multiinstitutional study 》（doi: 10.3171/2020.12.JNS201866.）。

 目的:

大型动静脉畸形(AVMs)的最佳治疗模式存在争议。一种方法是体积分期立体定向放射外科(VS-SRS)治疗。作者此前在多中心队列研究中报道了体积分期立体定向放射外科(VS-SRS)治疗大型动静脉畸形的疗效；在这里，重点关注症状性放射副反应(AREs)的风险。

目前，大型动静脉畸形(AVMs)的初始治疗是由医疗机构偏好驱动的，没有明确的理想治疗选择。虽然一项未破裂脑动静脉畸形随机试验(ARUBA)的短期结果质疑对有很大不同的自然史的低风险、小型动静脉畸形、大型动静脉畸形的先期治疗的价值，即使在没有出血的情况下，由于这些实体表现出较高的出血倾向，所以治疗通常是作为首选的，

AVMs的主要治疗方式包括立体定向放射外科(SRS)、栓塞和手术。手术是金标准，对于脑部更易接近的部位的较小病变，尤其是对于既往有过出血且并发症风险低的患者，手术仍是最佳选择。单期放射手术是一种更适合病变部位接受手术有高风险的小型病变的选择。SRS的主要缺点仍然与治愈前的潜伏期有关，而这与出血风险有关。在SRS后的潜伏期，这一风险可能略低于治疗前，但它仍然是后续出血的一个危险因素及与致死致残率相关。对于单次分期的SRS照片，病变越大或位置越深，为最大限度地减少放射副反应(ARE)的风险，而处方的边缘剂量就越低。然而，降低处方剂量会降低闭塞的可能性，从而增加后续破裂的风险。

体积分期SRS (VS-SRS)是单次分期SRS治疗的一种替代方法。采用VS-SRS方法，病灶被分为不同的靶体积，在不同的治疗阶段进行照射，治疗阶段之间间隔3个月到6个月。体积之间的接触面会让要做更多的随访，这与使用较小的相邻等中心点的剂量差异没有什么不同，因为在保持合理处方剂量的同时，正常大脑受照12 Gy (V12 Gy)的累积体积会减少，并在理论上降低毒副作用。我们的目标是试图部分地分离剂量和病变大小之间的内在关系。此外，在体积分期的情况下，剂量反应是明显的，这表明维持足够的处方剂量对优化治疗反应具有重要价值。

除了治愈率和破裂率外，对于任何治疗措施下的非常大的畸形，放射外科治疗后出现症状性AREs的事件尚未作详细分析。据估计，较深的区域在给定剂量下也有较高的AREs风险，这表明在单次分期背景下AREs风险较高。许多需要分期体积治疗的大型动静脉畸形不可避免地会跨越多个区域，累及重要的功能性结构，并合并这些高风险的深层结构，因此理论上患者患AREs的风险非常高。由于这些病变的发生率较低，对于任何一种治疗大型动静脉畸形的方法的报道都很有限，但VS-SRS已经显示出较大的闭塞率和较低的毒副作用发生率的前景。医学文献中没有任何关于在体积分期背景下进一步优化这种治疗模式的对毒副作用深度评估的报告。

在这项由国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)开展的中心前瞻性量分期回顾性研究中，我们试图评估VS-SRS治疗后症状性AREs的预测因素。这个先前评估的队列证明随剂量增加而改善治疗反应和闭塞。剂量至少17.5Gy与部分缓解、完全闭塞和治愈的改善密切相关。在可评价的患者中，5年和10年的治愈率分别为33.7%和76.8%，而在每个体积分期阶段剂量低于17 Gy的患者中，5年和10年的治愈率分别为6.4%和20.6%，但尚不清楚这是否也导致毒副作用增加。这是本报告的重点。

方法:

这是一项多中心回顾性研究，采用计划的前瞻性体积分期方法对整个AVM的畸形血管巢进行立体定向放射外科治疗，体积分期间隔3-6个月。1991年至2016年，共有9个放射外科中心采用VS-SRS治疗257例患者。作者评估了有症状的永久性、短暂性和总的ARE事件。

对所有患者均使用伽玛刀放射外科系统进行治疗，包括型号U、B、C、4C和基于VS-SRS时可用技术的Perfexion。然后由放射肿瘤学者与神经外科医生、神经放射影像科医生和医学物理师一起进行多学科放射外科剂量计划。

如前所述:有两种一般方法用于计划的体积分期立体定向放射外科（VS-SRS）。一种方法是，在治疗的第一阶段创建了覆盖整个畸形血管巢的计划（at the time of the first stage of treatment covering the entire nidus），然后该计划被分为2个-4个体积分期，作为第一次体积分期和后续分期的预计划。52.9%的患者采用了这种方法，在每个连续的体积分期中对治疗前计划进行了最小的调整。

46.3%的患者采用了另一种方法，即只在每次治疗的当天计划每次体积分期。这种方法考虑到任何与治疗反应相关的解剖变化，并可能在畸形血管巢亚体积之间的连接区剂量下尽量最小化。不管计划方法如何，连续体积分期之间的间隔是3-6个月。

在Leksell GammaPlan软件(Elekta AB)中进行剂量总和是不可行的（Dose summation is not feasible），并且不顾及在体积分期之间结构的改变。图1是治疗计划的一个例子。

图1。 体积分期治疗AVM，冠状位显示35.4 cm³ (3.5x 5.1 x5.0 cm)病灶(红实线)，分3期治疗，每期17Gy。 第一期和第二期的处方剂量线均为蓝色，第三期和最后期的处方剂量线为黄色，12Gy等剂量线为绿色。 

在不完全闭塞的情况下，如果患者在VS-SRS完成后3年没有发生完全闭塞和/或患者在起效潜伏期出现出血，通常会考虑补救性治疗。

根据医生对治疗前血管造影的判断，将畸形血管巢结构分为“弥漫性”或“紧凑性”（“diffuse” or “compact”）。目前尚不存在弥散性和紧凑性的客观或可量化指标，但以前曾注意到其在预测反应和治疗方面具有重要意义

。根据治疗医生和机构的评估，以及ARE和出血发生时事件的时间线，将放疗导致的临床恶化与出血导致的临床恶化进行分类，从而将其排除在AREs分析之外。注意到ARE时的影像学特征，如呈现有FLAIR异常。

结果:

患者接受2-4期总体剂的分期治疗。第一次体积分期SRS治疗时的中位年龄为33岁，VS-SRS后的中位随访时间为5.7年。

中位AVM畸形血管巢体积为23.25 cm3(范围7.7-94.4 cm3)，每次分期的中位边缘剂量为17 Gy(范围12-20 Gy)。共有64例患者(25%)经历了放射副反应（ARE），其中19例是永久性的。

Z(头尾)方向的最大线性尺寸与毒副作用相关，而与体积无关；阈值长度为3.28 cm与ARE相关，敏感性为72.5%，特异性为58.3%。此外，浅表病变累及顶叶和深部病变累及颞叶与ARE相关。

讨论

大型动静脉畸形在技术上具有挑战性。SRS治疗后，与后续出血相关的发病风险在起效潜伏期（the latent period）内持续存在，且无论是否干预，都存在更艰巨的（arduous）自然史。有分析评估了对这些最初非手术治疗的病灶的各种方法，如对畸形血管巢进行分块治疗（the nidus is treated piecemeal）的体积分期方法，以及每次治疗包围整个畸形血管巢（the entire nidus is encompassed）的剂量分期（dose-stage）方法，要么采用传统的分割日程安排，要么间隔数月至数年进行重复了。然而，目前还没有关于与体积分期的方法治疗非常大型的AVM有关的AREs的预测因子的分析。考虑到目前还没有确定的大的阈值，我们认为，任何需要体积分期方法来维持足够的边缘剂量的大小的病变，都将构成用于放射外科治疗目的的大型AVM。剂量为17 - 18 Gy的单次治疗中不良事件风险增加的阈值约为7 cm3。然而，从本报告的病变来看，这种风险似乎主要由最大线性Z方向的尺寸所驱动（mostly driven by maximal linear Z-dimension）。

在我们之前从同一队列报告的分析中，我们建议使用体积分期方法持续剂量递增可以发现明确的反应（clear responses were found with continued dose escalation with a volume-staged approach.）。（Seymour ZA, Chan JW, Sneed PK, et al. Dose response and architecture in volume staged radiosurgery for large arteriovenous malformations: a multi-institutional study. Radiother  Oncol. 2020; 144: 180–188）。对于具有弥漫性畸形血管巢结构的大型AVMs尤其如此。相比之下，弥漫性畸形血管巢结构的患者没有表现出不同的AREs发生率。在本报告中，剂量和体积不是AREs的预测因素。这强烈提示,在某种程度上,体积分期方并成功地分离剂量和体积（successfully dissociate dose and volume to a degree），弥漫性病变会不成比例地受益于（disproportionately benefit from）中等剂量递增,因为其更有可能会大体积的缩小使能进行补救性治疗或达到闭塞，而不会有增加ARE（moderate dose escalation because they will be more likely to have large volume reductions enabling salvage therapy or obliteration without increased risk of an ARE.）。

更令人惊讶的是，接受深度干预的患者发生不良事件的风险并没有增加。根据先前报道估计的单期（single-stage）SRS治疗AVMs的神经系统障碍，10 cm³的畸形单独累及基底节区、脑干、胼胝体或丘脑将估计持续性症状性ARE的风险>50%。在有或没有深部受累的患者中，有症状的、短暂的或持续性AREs的风险<30%，持续性ARE的总体风险<10%。

在这个队列中，患者选择的作用可能限制了这样一种观点，即所有有深部受累的患者都不会增加ARE的风险(probably limit the view that all patients with any deep invasion are not at an increased risk of an ARE)。例如，只有3例患者脑干受累，因此无法推断所有的深部部位，但在丘脑、胼胝体和/或基底神经节受累的患者中，采用体积分期方法的AREs发生率似乎较低。在持续性AREs模型中，保留着更多体积分期治疗的病变，并且随着治疗分期数目的增加，ARE的风险有增加的趋势；在降低持续性毒副作用风险方面，也许渐进地体积分期，而每次分期的体积较小，可能会受益递减（perhaps progressive volume staging with smaller volume per stagemay have diminishing returns）。、

强调对顶叶或颞叶受累和Z方向的尺寸可能表明其他因素可能在起作用。与SM分级的3cm相比，所具有的最大线性尺寸 3.28 cm的ARE的截断点相似，这表明一些毒副作用可能类似手术相关现象，而不是传统接受的放射生物学现象。鉴于几乎所有病例的严重程度，这些大病变要么异位取代，要么包含重要功区的皮质（either displace or contain eloquent cortex）。特别是语言和运动功能的重要功能区的皮层的重组（Reorganization of eloquent cortex），是一种现象，已被描述在AVMs中。假设，顶叶较浅病变和颞叶较深病变重组的局限性可能导致该队列中总体和永久性AREs的风险增加。头尾向尺寸的增加（An increased involvement in the craniocaudal dimension）可能进一步限制这种重组。可能会有进一步的结构和易感特征来强调或增加这种重组，包括但不限于可能与正常组织因子相互作用或完全独立于SRS响应的阈值大小，这超出了理论基因组和剂量学因素。此外，在许多临床表现明显的AREs患者中，缺乏与影像学相关的证据，再次凸显，标准和公认的经验法则可能无法推断这些极端情况（standard and accepted rules of thumb may not extrapolate to these extreme scenarios）。

尽管该分析在评估复杂剂量学特征方面存在局限性，而且考虑到相互竞争的风险，评估任何体积分期方法都很复杂，但首先和首要的是，在不同亚群患者和分期评估中，结果是一致的。在这个队列中，结果的冗余是令人放心的（The redundancy of the results is reassuring），AREs的预测因子是病变的位置和头尾向范围。进一步的局限性包括该研究的回顾性性质和缺乏对闭塞程度的中心审查或确定弥散和紧凑结构的阈值。该报告超出了以往任何报告的可评估随访的范围和广度，但一些报告指出，即使在有症状的AREs发生率较低的情况下，随时间推移放射影像学改变的发生率仍在持续上升。这表明在进一步的随访中可能会出现更多的影像学改变和可能的症状事件。

目前还没有明确的可改变的风险特征来优化放射治疗，但通过不同的剂量方案来进一步优化放射治疗是很有趣的。值得注意的是，AREs和“靶点填充”方法（“shot-packing” approach）之间似乎没有关联，而“靶点填充”方法与每次体积分期使用的等中心点数目增加有关。虽然比较体积分期（volume- staged）和剂量分期（dose-staged）方法似乎表明，VS-SRS症状性ARE的风险可能较低的而闭塞率较高,尚未有一个方法能结合这两种方法，就像不同部分的肿瘤或病变接收大分割治疗那样（there has yet to be an approach combining these two methods in which different portions of the tumor or lesion receive hypofractionated）。

在这个队列中，关于AREs和出血的发生率有一些潜在的现象尚不清楚。放射外科剂量不可量化的重叠可能会导致影像学未发现的功能损伤和可能导致继发性障碍的血管损伤，可能包括但不限于静脉闭塞，这在不同的治疗时期可能会有所不同（Unquantifiable overlap of radiosurgicaldose may be causing functional damage that is not appreciated on imaging and possible vascular damage causing secondary deficits, possibly including but not limited to venous occlusion, which may be different in different eras of treatment.）。将这两种方法结合起来可能会将理论重叠的生物学效应降到最低（Combining the two approaches may minimize the biological effects of theoretical overlap.）。如果确实发生了剂量和体积的分离，那么与剂量分期方法相比，将这种体积分期技术外推到其他大型良性肿瘤中也可能进一步降低AREs的风险（Extrapolating this volume-staged technique to other large benign tumors may also further reduce the risk of AREs compared to a dose-staged fractionated approach if dissociation of dose and volume truly has occurred）。而需要对此进行研究，

结论:

大小仍然是SRS毒副作用的主要预测因素，但根据基线特征，AREs的总体发生率低于预期，这表明，通过体积分期，剂量和大小相对分离（ dose and size were relatively dissociated through volume staging）。需要进一步评估技术以优化结果。