精神分裂症与反映皮质信息加工受损的认知缺陷有关。失匹配负波(MMN)是初级听觉皮层上注意前信息加工功能障碍的指标。本研究采用事件相关电位、事件相关频谱分解(ERSP)和静息态功能连接(rsfcMRI)等方法研究精神分裂症MMN损伤的机制。在本研究中，对69名精神分裂症患者和38名健康对照者的MMN的频率、强度和持续时间的偏差刺激数据进行了分析。rsfcMRI数据来自38名患者和23名对照组的子样本。正如预期的那样，精神分裂症患者在偏差刺激中表现出高度显著且大效应量的MMN缺陷。在ERSP分析中，对偏差刺激的反应主要发生在theta(4-7hz)频率范围内，与分布式的皮质加工相一致，而对标准刺激的反应主要发生在alpha(8-12hz)频率范围内，与已知的丘脑皮层激活频率相一致。精神分裂症对偏差刺激的theta反应(P=0.021)和对标准刺激的alpha反应(P=0.003)存在独立的缺陷。在单试次水平上，偏差刺激的频率 vs 持续时间/强度存在不同的反应模式，与网络水平相一致，MMN缺陷涉及典型的躯体运动、腹侧注意和默认网络，在不同类型的偏差刺激反应中存在不同的参与模式。这些结果表明，丘脑皮层和皮质皮层连接的缺陷导致了精神分裂症患者的听觉功能障碍。此外，不同偏差刺激类型的ERSP和rsfcMRI的表现表明潜在的产生机制存在差异。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。
视觉失匹配负波：社交焦虑障碍治疗效果的神经标志物
失匹配负波可以预测临床精神病高风险人群的预后改善
精神分裂症和精神病风险综合症的听觉和视觉Oddball刺激加工
采用无创EEG研究抑郁症生物标志物
儿童精神病理研究中EEG生物标记的使用现状和未来方向
精神疾病临床高危人群EEG和ERP的生物标志物
精神疾病脑电相关研究汇总Biological Psychiatry经典：儿童对情绪刺激的神经反应可预测EEG&ERP研究：利他林对持续性注意神经信号的影响事件相关电位（ERP）在临床心理学中的运用大话ERP之十八：熟练掌握十门外语之从入门到放弃之语言相大话脑成像之十七：三国风云之ERP的基础成分争雄
错误相关负波可作为预测青春期女性初患广泛焦虑障碍的生物标
AJP事件相关电位研究：减弱的奖赏神经反应可以前瞻性预测青春期
精神分裂症是一种严重的精神疾病，伴有认知功能的广泛性损伤。缺陷不仅包括执行功能和工作记忆等复杂功能的损伤，还包括听觉或视觉加工等基本感觉功能的损伤。听觉失匹配负波(MMN)是一种神经生理学的生物标志物，可表明精神分裂症认知功能障碍的神经机制。此外，MMN缺陷与已建立的精神分裂症、首发精神分裂症和前驱精神分裂症的功能水平高度相关，表明它是核心病理生理机制的指标。在神经化学和解剖水平上，MMN已被证明反映了n -甲基- d -天冬氨酸受体(NMDAR)功能受损，位于精神分裂症的颞上听觉皮层水平。相比之下，对影响MMN损伤的感觉皮层过程的研究较少。本研究采用事件相关频谱分解(ERSP)分析MMN数据，结合静息态功能连接(rsfcMRI)，从局部和分布环路两个层面研究精神分裂症MMN功能障碍的潜在过程。MMN最常由听觉oddball范式中的偏差刺激产生，在这些研究中，传统上使用ERP技术来研究MMN。在这种方法中，MMN表现为额中央区的负波，在颞上区以下的电极处反转，与颞上听觉皮层内的初级发生器一致。右侧额下回也对一些偏差刺激作反应，但不是所有的偏差刺激都做反应，而更多的研究报告MMN发生在顶叶和额中线区域。精神分裂症在很多偏差刺激类型（持续时间，强度和频率3者）的反应上均有缺陷，在发病早期主要表现为MMN持续时间和强度的缺陷，在发病后主要表现为MMN频率的缺陷。在ERSP分析中，电生理活动通常被划分为delta (0.5-4 Hz)、theta (4-7 Hz)、alpha (7-12 Hz)、beta (12-24 Hz)和gamma (大于24 Hz)波段。在这些频段内，与刺激相关的活动被进一步分为反映相位重置机制变化的试次间相干(ITC)以及反映单试次功率变化的活动。在听觉系统中，丘脑皮层活动主要分布在alpha频率范围内，而具有类似刺激敏感性的皮质-皮质连通性则反映在theta频率的相互作用中。我们和其他先前研究者都将精神分裂症的MMN功能障碍与主要是theta频率反应受损联系起来。在本研究中，我们也研究了alpha频率对标准刺激的反应。最后，我们利用rsfcMRI分析了参与刺激加工的分布式网络。在精神分裂症中，丘脑皮质和皮质皮质连通性的缺失越来越多地与认知功能障碍联系在一起。最近的rsfcMRI网络分析发现，听觉皮层可以分为听觉和感觉运动网络，反映了听觉和声音节奏加工之间的密切关系。在我们的ERSP分析中，我们假设患者会分别在alpha和theta频率范围中对标准和偏差刺激的反应出现缺陷，这反映了丘脑皮质和皮质皮质神经传递的结合。在rsfcMRI中，我们假设简单偏差刺激(频率、持续时间、强度)的网络水平损伤主要涉及到躯体运动网络，但对剩余网络的潜在贡献也进行了研究。从Nathan Kline研究所(美国纽约州Orangeburg)相关的住院和慢性住院部护理机构获得69名诊断为精神分裂症/分裂情感性障碍的患者和38名健康对照者的书面知情同意(表1)。有器质性脑障碍、智力迟钝、过去有药物或酒精依赖、目前药物或酒精滥用或听力/视力障碍的个体被排除在外。所有程序均经内森·克兰研究所机构审查委员会批准。听觉刺激由一串随机顺序的音调组成，刺激呈现时间为500-505ms。标准刺激(出现概率70%)是由三个叠加的正弦波(500、1000和1500 Hz)组成的谐波，持续时间为100ms，约85dB。频率偏差、持续时间偏差和强度偏差(概率各为10%)刺激设置为频率降低10%，持续时间延长50ms，强度降低10dB。连续的脑电图数据是通过72通道或168通道BioSemi Active II（BIOSEMI脑电系统介绍）系统获得的。分段长度为-500—1000ms。电压超过±100uV的分段删掉。对于ERP分析，波形按刺激类型平均。MMN波形由偏差反应与标准反应相减得到。ERSP分析采用了两种互补的方法。在evoked分析方面，ERP由fieldtrip里的多窗口法，汉宁窗进行时频变换，时间分辨率为10ms，频率分辨率为1Hz。对于单试次分析，ITC和基线校正的单试次功率使用BESA 5.1计算，频率分辨率为2Hz，时间分辨率25ms。ITC(也称为试次间相位锁定)反映了重复试次中频谱响应的一致性。值的范围从0(无一致性)到1(完全一致性)。一般来说，在频谱功率没有变化的情况下，ITC的变化被认为反映了正在进行的振荡活动的刺激induced的相位重置。单试次功率的变化可能或紧(evoked)或松(induced)地锁定在刺激-induced的阶段。因此，在ITC没有相应变化的情况下，可以在功率图中观察到induced的大脑活动。补充：在数据分析过程中, 时频分析求能量有两种求解顺序,分别对应不同的事件相关脑电活动：一种是先对不同试次的信号叠加平均得到平均波形(ERP), 然后求平均波形的能量(evoked能量, 代表相位锁定于刺激发生时刻的能量); 另一种是求单个试次的能量, 然后把不同试次的相应时频能量进行叠加平均(包含了 evoked 能量和induced 能量)。由此可见, 时频分析比传统的时域ERP 分析方法可以挖掘出更多的事件诱发脑活动, 弥补了传统方法的局限。（引自武侠等，2018）。fMR静息态下功能连接的评估扫描的最大长度为145 scans。然后进行头动校正，配准，回归头动、全脑信号、白质、脑脊液时间序列。6毫米高斯核平滑和滤波(0.1-0.01 Hz)。此外，头动framewise displacement(FD)>2SD的有2个被试被剔除了。最终样本(38例患者/23例对照组)的FD无差异。种子点位于双侧颞横回(bilateral Heschl’s gyrus，HG)和颞平面(planum temporale，PT)，统计分析采用高斯随机场，p=0.05。ERP/ERSP数据分析见表1。另外一部分受试者的rsfcMRI与MMN结果做相关。
（a）事件相关电位(ERP)波形和对偏差刺激的频率、强度和持续时间的平均振幅(条形)。（b）事件相关频谱扰动(ERSP)(log尺度)。矩形显示的是alpha(蓝色)和theta(黑色)。（c）evoked的theta功率的波形图。阴影是兴趣区。（d）在theta频带内对偏差刺激反应的单试次功率。（e）2组被试对偏差刺激在theta频带内的试次间一致性(ITC)。组间t检验，*p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001。ERP。正如预期的那样，患者在不同偏差刺激类型的MMN中表现出显著的缺陷。各MMN偏差刺激类型的组间差异均独立显著(图1a)。与对照组相比，患者的MMN潜伏期也更短(p = 0.004)。ERSP。在evoked功率分析中，MMN对应于以theta频段为中心的evoked功率的增加(图1b)。在不同类型的偏差刺激中，精神分裂症的theta功率存在缺陷(p=0.02)(图1c)。在单试次分析中，ERSP分解为单独的单试次功率(图1d)和ITC(图1e)。不同偏差刺激类型的theta频率功率和ITC在病人组均显著降低。然而，对于频率-MMN，组间的ITC的差异不再显著。相比之下，对于强度和持续时间的偏差刺激，病人组的ITC仍存在显著性缺陷。ERP。与之前的文献一致，对标准刺激的时域反应特征是较小的P1/N1反应，组间无显著差异(图2a)。ERSP。正如预测的那样，标准刺激引起正常组的alpha的增加，而在患者中显著降低(图2b)。在单试次分析中，单试次功率(图2c)和ITC均有所降低(图2d)。
(a) 对标准刺激的ERP(时域)反应，图中显示的是P1电位。(b)ERSP对标准刺激的反应显示了2组被试的反应主要局限于alpha频带，且病人组的alpha功率降低。(c) 对标准刺激的单试次功率分析，在对照组中显示了刺激-induced的alpha增加和theta的抑制，而在患者中则显示这种变化更小。(d)在alpha(黑色)和theta(蓝色)频率范围内的试次间一致性(ITC)。与theta ITC的增加相反，两组被试都表现出了对标准刺激-induced的theta功率的降低，与对照组相比，病人的theta功率显著降低(图2c)。当对标准的反应与对偏差刺激的反应一起作为区分组间差异时，alpha ITC和单试次theta功率抑制都伴随着MMN-相关的theta增加从而区分了病人组和对照组。如果您对脑电数据分析感兴趣可了解思影科技课程及服务，详情请浏览以下链接（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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以双侧颞横回(HG)和颞平面(PT)听觉区域的种子点进行静息态功能连接分析。正如预期的那样，病人的所有四个种子的局部功能连接都显著降低，病人组的HG和PT都有显著缺陷(图3a), 对于所有种子点，听觉区域内功能连接的降低与频率偏差的theta功率的增加显著相关，其中右侧HG相关性最强。即使仅在患者中分析这种相关，其结果仍具有显著性。当分析扩展到听觉皮层之外时，在经典听觉区域之外观察到额外的相关区域。为了确定这种分布的功能基础，相关区域被映射到rsfcMRI网络图上，该网络图来自于人类连接体项目(图3c和d)。对于所有的偏差刺激，绝大多数相关体素属于听觉/躯体运动区(图3e)。然而，在这个网络中，频率MMN的相关体素主要局限于核心听觉区域，特别是在右侧(图3d，箭头)。相比之下，强度/持续时间的偏差更普遍地参与了躯体运动网络，与经典侏儒个体的面孔、手和脚区域相对应的躯体运动区域内的存在广泛的相关性。此外，频率偏差只涉及到下听觉皮层的“默认模式”区域，而对于强度/时间偏差，则在腹侧注意网络中观察到额外的体素，这些体素被认为有助于加工刺激的突显性。偏离者的接合模式高度显著(12=2270, P<0.0001)，表明网络水平的皮层接合模式存在显著差异。在这项研究中，没有观察到任何一个偏离者的边缘或额顶叶网络的参与。网络参与模式在偏差刺激中具有高度显著性，表明网络水平的皮层参与模式存在显著差异。在本研究中，未观察到任何边缘或额顶叶网络显著参与偏差刺激加工。
(a)左右颞横回(HG)和颞平面(PT) 做种子点静息态功能连接的组间差异图(红色阴影)。种子位置用蓝色的圆圈表示。(b)种子点和theta单次试次功率之间的相关性在频率偏差刺激条件下增加。(c)功能连通性网络改编自人类连接体项目HCP。HG种子的相关网络映射到频率(绿色)、强度(红色)和持续时间(蓝色)偏差刺激的典型网络上。注意，与频率MMN产生相关的网络的定位主要在听觉区域(箭头)，而强度/持续时间MMN的偏差刺激涉及到更广泛的脑区分布(星号)。(d)与HG/PT种子的频率、强度和时间偏差刺激相关的典型网络体素百分比。百分比根据每个网络的相对大小进行了调整。如果您对磁共振脑功能数据处理感兴趣 ，可了解思影科技课程及服务，详情请浏览以下链接（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第三十八届脑影像基础班（南京，2.23-28）
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人口统计学变量。在早期的研究中，MMN振幅与发病前受教育年限显著相关(图4a)，且相关性最大的是强度偏差刺激。这种相关性在两组被试中是相似的。MMN也会随着年龄增加而显著下降，即使在控制了组间差异后，相关系数仍然显著(持续时间：偏相关r = 0.29，P=0.048；强度：偏相关r=0.21，P=0.034)。相比之下，频率MMN与年龄的相关性没有统计学意义(偏相关r=0.14，P=0.14)。在后续评估组间相关强度相似性的分析中，我们对组与年龄的交互作用进行了建模。在本分析中，与年龄的相关性仍然显著(P=0.014)，而组与年龄的交互作用不显著(P=0.18)。症状。没有观察到症状和标准刺激或偏差刺激的ERP之间的相关性。相比之下，对标准刺激的theta功率抑制显著的与阳性症状的严重程度(r=−0.34,P=0.004)(图4c)、幻觉(r=−0.44,P=0.003)、妄想(r=−0.33,P=0.038)和迫害(r=−0.43,P=0.005)，抑制程度越高，严重程度越高。I持续时间偏差的ITC也与阳性症状严重程度呈显著相关(r=−0.38,P= 0.002)(图4d)，也与妄想症显著相关(r=−0.33,P=0.038)。药物治疗。未观察到与阴性或认知症状，或氯孢嗪等价物所反映的药物剂量有显著相关性。
(b) ITC与持续时间偏差刺激的反应和年龄的相关性。(c) panss阳性症状的水平与刺激-induced的theta抑制有关。(d)对持续时间偏差刺激的ITC与panss阳性症状的关系。MMN生成缺陷在20多年前首次被证实，此后已成为精神分裂症皮层功能障碍最广泛重复发现的神经生理指标之一。MMN产生的缺陷不仅在精神分裂症中，甚至在其他健康的成年人中都可以预测较差的功能结果，是精神分裂症听觉皮层水平信息加工功能障碍的可靠指标。然而，到目前为止，精神分裂症的MMN研究受到传统时域MMN分析的限制，而本研究利用ERSP方法可以在频率和时间上分离标准响应。正如预测的那样，患者对标准刺激的反应以及对偏差刺激的反应显著减少，这表明听觉皮层的输入受损以及听觉皮层网络的局部处理受损。此外，ERSP分析显示，不同偏差刺激类型的反应机制存在显著差异。最后，rsfcMRI显示了躯体运动和注意网络的参与，支持了精神分裂症MMN缺陷的大脑分布机制。使用如，听觉稳态反应范式，精神分裂症患者的听觉gamma-频率反应缺陷已经被广泛记录，这与小清蛋白型抑制性中间神经元功能受损有关。相比之下，我们和其他研究者在啮齿动物和灵长类动物模型中发现MMN缺陷与theta频率响应受损以及潜在的谷氨酸受体功能障碍有关。在局部回路水平上，theta节律与涉及非小清蛋白细胞的相互作用有关，特别是生长激素型抑制性中间神经元。本研究对先前theta频率发现的重复进一步支持了精神分裂症中间神经元类型的功能受损模型。此外，我们相信，我们目前的研究结果提供了第一个证据，表明在精神分裂症患者和健康对照中，不同偏差刺激类型的MMN生成与不同的潜在机制有关。因此，MMN频率刺激缺陷主要与单试次功率的降低有关(之前也有报道)，而MMN强度刺激缺陷只与ITC的降低相关，而MMN持续时间刺激则表现出混合影响(图1d和e)。目前，这些差异的基础尚不清楚，但值得注意的是，这些观察结果与听觉丘脑(内侧膝状核)分化为组织学上不同的核和基质亚群(丘系/非丘系)一致，Jones首先描述了这一点。在这种模式下，听觉丘脑核的神经元是按听觉区域组织的，比较集中地投射到初级和次级听觉皮层区域，并提供“驱动”输入，从而诱发电流(单试次功率)，同时伴随着重置听觉皮层神经元的相位。相比之下，基质神经元表现出较差的频率偏差刺激敏感性，但对听觉输入的强度和模式的变化却很敏感，并且主要作为皮层激活的调节器，而不是驱动者。因此，根据MMN强度/持续时间的发现，这主要导致ITC发生改变。在本研究和之前的研究中，年龄轨迹在MMN的频率和强度/持续时间之间存在显著差异。然而，后续分析表明，这种差异主要是由于不同类型的偏离和缺乏年龄对权力的影响之间存在显著的年龄依赖性，这表明丘脑子系统的年龄差异可能是导致精神分裂症MMN缺陷年龄差异的原因。然而，后续分析表明，这一差异主要是由于不同偏差刺激类型的theta ITC存在显著年龄依赖性，而功率却缺乏年龄效应，这表明丘脑子系统的不同年龄效应可能有助于区分精神分裂症MMN缺陷的年龄关系最近的fMRI研究也显示，在健康受试者中，内侧膝状核和下丘脑中均存在显著的偏差刺激相关活动，这与目前的结果一致。未来使用高场(7T)功能磁共振成像的研究可能有足够的分辨率来评估不同MMN偏差刺激类型的内侧膝状核的不同参与程度，以及精神分裂症损伤的神经机制。与theta MMN反应相比，对标准刺激的反应主要发生在alpha频带内，并与theta活动的抑制有关。在传统的ERP评估中没有发现对标准反应的缺陷(图2a)。相比之下，在ERSP分析中观察到明显的缺陷(图2b)，这在单试次功率和ITC水平上都有所体现(图2c和d)。本研究所发现的对标准刺激的alpha反应与最近颅内记录的人类和灵长类的丘脑皮质活动研究一致。然而，据我们所知，这是第一个分离出在MMN范式中对标准刺激的alpha反应的研究，因此也是第一个为精神分裂症的丘脑皮质输入受损提供明确证据的研究。值得注意的是，对标准刺激的alpha反应可以将精神分裂症和控制组被试区分开。随着阿尔法幂增加到标准，活跃的抑制在持续的theta活动中被观察到，而在精神分裂症中被降低(图2d)。此外，功能障碍的程度与包括幻觉在内的阳性症状的严重程度高度相关，这表明对标准的theta调制可能是精神分裂症中与幻觉活动相关的听觉障碍的另一种生物标记。对标准刺激反应的alpha功率的增加的同时存在theta活动的抑制，而精分病人的theta活动降低(图2d)。此外，功能障碍的程度与阳性症状(包括幻觉)的严重程度高度相关，这表明对标准刺激反应的theta调制可能是精神分裂症中与幻觉活动相关的听觉功能障碍的另一个生物标志物。作为ERSP的补充，我们使用rsfcMRI数据来分析MMN生成受损的分布式神经回路。在所有三种异常类型的患者中，在包括初级(HG)和次级(PT)听觉皮层的网络中观察到功能连通性降低。这项研究中的所有患者都接受了抗精神病药物治疗。一般来说，多巴胺能药物既不能增强也不能抑制MMN的产生。此外，在本研究中没有观察到与药物剂量的相关性。此外，在患者和对照组中均未测量听力阈值，因此，年龄相关性听力损失对各组MMN振幅的潜在影响尚不能确定。MMN在精神分裂症中使用传统ERP方法已被广泛研究。然而，这是第一个分离标准刺激反应、偏差刺激反应，以及在MMN范式内的刺激，从而证明对标准刺激反应的丘脑皮质激活减少，以及对偏差刺激反应的皮质皮质连通性减少。对频率、强度/持续时间的MMN反应存在不同的ERSP和rsfcMRI，可能与听觉丘脑(膝状内侧核)核与基质亚区的差异性参与有关。
