揭开老年痴呆症起源之谜：朊病毒在大脑中的复制才是罪魁祸首？
撰文 | nagashi
1958年，弗朗西斯·克里克提出了著名的中心法则，由此为生物的遗传信息传递构建一个大框架，即“DNA→RNA→蛋白质”。当然，作为一种理论，中心法则也经常遭到质疑和误解，比如RNA也可以写回DNA，以及朊病毒的“自我复制”。
朊病毒（Prion）是一类错误折叠的蛋白质，它可以形成淀粉样原纤维的聚集体。事实上，从严格意义上来说，朊病毒并不是病毒，甚至不是一种生物，而只是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的具感染性的因子。
朊病毒形成的蛋白聚集体是导致哺乳动物神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）的罪魁祸首。朊病毒之所以如此致命，是因为它们能够将错误的构象传递给原本健康的蛋白质，导致细胞功能失衡。更重要的是，目前还没有治疗朊病毒疾病的有效方法。
近日，美国凯斯西储大学的研究人员在 PLOS Pathogens 期刊上发表了题为：Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions 的研究论文。
该研究首次发现了人类朊病毒在大脑中复制的表面特征。这项研究的最终目标是帮助设计一种阻止人类朊病毒疾病的策略，并最终将新的方法应用于治疗阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。在当代社会，随着人类平均寿命的增长，老年痴呆症的患病率也在不断上升。
仅在中国，在65岁以上人群中阿尔兹海默症的发病率是5%，且每增加10岁，发病率就增加5%，也就是说，在85岁的人群中，每2-3个就有一个阿尔兹海默症患者。遗憾的是，直到目前，科学家们尚未发现阿尔茨海默氏症的确切病因，但基本上同意蛋白质异常在阿尔兹海默症的出现和发展中发挥了作用。
人类的朊病毒可以与大脑中邻近的正常蛋白质结合，并造成微小的孔。本质上，它们将大脑变成海绵状结构，并导致痴呆和死亡。这些发现引发了关于类朊病毒机制是否与人类神经退行性疾病的起源和传播有关的持续科学辩论。
本研究的通讯作者、凯斯西储医学院神经科学家 Jiri Safar 教授表示：人类朊病毒疾病是最具异质性的神经退行性疾病，而且越来越多的研究表明，它们是由不同的人类朊病毒株引起的。然而，多种因素造成人类朊病毒的结构研究落后于动物实验的最新进展。
在这项研究中，研究团队开发了一个新的三步研究人类朊病毒的过程：
1、将人类大脑衍生的朊病毒首次暴露于高强度同步X射线束中。这种光束产生了羟基自由基，通过短时间的光爆发，选择性地、渐进地改变了朊病毒的表面化学成分。这种光源的独特特性包括其巨大的强度——它比从太阳到地球的光要亮数百万倍。
2、用抗朊病毒抗体监测短脉冲光对朊病毒的快速化学修饰。抗体可以识别朊病毒的表面特征，而质谱可以识别朊病毒特异性的具体位置，基于菌株的差异，提供了对朊病毒缺陷更精确的描述。
3、让发光的朊病毒在试管中复制。随着同步加速器对朊病毒的修饰，它们的复制活性逐渐丧失，这有助于识别负责朊病毒在大脑中复制和繁殖的关键结构元素。
sCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的不同发病年龄和疾病持续时间
基于上述这些方法，研究团队报道了人类主要朊病毒——sCJD MM1、MM2和VV2的详细结构差异，这些朊病毒是通过两种互补的同步羟基自由基足迹技术-质谱、构象依赖免疫分析（CDI）和一组铕标记抗体进行测定的。
不同sCJD朊病毒的人口统计学、分子特征和同步加速器羟基自由基失活
研究结果表明，不同的朊病毒在其结构组织方面存在主要差异，同步加速器产生的羟基自由基以一种毒株和结构特异性的方式逐步抑制其传播性。此外，散发性克雅氏病（sCJD）朊病毒的传播率主要是由控制传播率的人类朊病毒粒子暴露于溶剂的外部结构域的菌株特异性结构组织决定的。
同步羟基自由基足迹技术对SCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的失活动力学
该研究的共同研究者Mark Chance教授说道：“这项工作是识别反映不同诊断和侵略性的朊病毒之间差异的结构重要性位点的关键第一步。因此，我们现在可以设想设计小分子与这些成核和复制位点结合，并阻止人类朊病毒疾病在患者中的进展。”
sCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的相对保护因子
总而言之，这项研究通过解析人类朊病毒株的结构特征表明，表面结构域的细微变化在决定人类朊病毒的传染性、繁殖速率和特定大脑结构的靶向性方面起着关键作用。不仅如此，该研究还提供了一个新的模板，用于在其他神经退行性疾病中识别错误折叠蛋白质上的重要结构位点，从而指导神经退行性疾病新型治疗方法的开发。
论文链接：
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009642