感染性休克患者中去甲肾上腺素增加对体循环平均充盈压的扩容效果
翻译：李琪琪
河北医科大学第四医院
校译 韩雅琦
河北医科大学第四医院
摘要
背景：通过静脉收缩，去甲肾上腺素(norepinephrine ,NE)增加张力容积和体循环平均充盈压(Pms)，并产生“补液”效应。但当同时给予液体和NE时，体循环平均充盈压可能不仅仅是这两种药物药效的总和。确实，去甲肾上腺素可以增强扩容效果:因为液体稀释成一个更狭窄、更小的静脉系统，与应用小剂量的NE相比，液体在给予应用大剂量NE时可能在更大程度上增加Pms。我们通过被动抬腿试验(PLR)模拟液体的效果来验证这一假设。
方法：在30例感染性休克患者中，降低去甲肾上腺素以达到预期的平均动脉压目标(血压默认值为65-70mmHg，既往有高血压病患者的平均动脉压目标为80-85 mmHg)。我们测量了在应用大剂量和小剂量NE下，由PLR引起的Pms的增加(心肺交互作用)。前负荷反应性的定义是PLR引起的心脏指数增加幅度≥10%。
结果：去甲肾上腺素剂量由0.32ug/kg/min[0.18–0.62]降至0.26 ug/kg/min[0.13–0.50] (p < 0.0001)，这显著降低了10[7-20]%的平均动脉压和 9[4-19]%的Pms。在应用大剂量NE时，PLR引起的Pms的改变(∆Pms)增加了13[9-19]%，在应用小剂量NE时增加了11 [6-16]% (p < 0.0001)。在应用大剂量 NE 时，PLR引起的ΔPms 高于小剂量NE与基线Pms联合所致的ΔPms。改变NE应用剂量引起的 ΔPms 和在小剂量的NE应用的情况下PLR引起的ΔPms分别为35.6 [11.2] mmHg VS 33.6 [10.9] mmHg（p < 0.01）。与应用小剂量NE相比，应用大剂量NE时，存在前负荷反应者为分别为15人(50%) VS 8人(27%)。
结论：NE扩大了PLR引起的Pms增加的效应。这些结果表明，在感染性休克期间，与应用较小剂量NE相比，在相同的补液条件下应用较大剂量NE具有更大的血液动力学效应。
关键词：血管加压药，心肺交互作用，液体平衡，心脏前负荷，静脉回流
研究信息
NE增加被动抬腿引起的体循环平均充盈压的增加。这表明去甲肾上腺素和补液可能在感染性休克患者中发挥累积血流动力学效应。
背景
扩容和去甲肾上腺素 (NE) 是感染性休克血液动力学支持的主要支柱，它们的心血管特性已被广泛研究。一些研究侧重于 NE 对静脉回流的影响。研究表明，NE在收缩动脉的同时也收缩静脉，NE减少了静脉血管床容积并增加体循环平均充盈压 (Pms)。在临床实践中，由此产生的心脏前负荷增加具有显著性，因此在前负荷反应性的情况下，应用NE会增加心输出量。
除了这种类似补液效应外，NE还可能以“累积”的方式增加扩容对Pms的影响。通过减少静脉池的容积，NE可能会增加由补液引起的张力血容量的增加。与应用小剂量的NE相比，应用大剂量NE时，同样体积的液体对Pms的增加程度更大。在这种情况下，同时给予NE和液体会对Pms产生比单一的一种治疗起到更大的效果。NE可增加扩容对Pms的影响。
本研究对这一假设进行了探讨。它的目的意在感染性休克患者中，比较应用小剂量NE相比，在应用大剂量NE的情况下，补液对Pms的改变的幅度的影响更大，提示NE和扩容之间存在累积效应。为此，我们使用Maas等人研究的方法对Pms和静脉回流阻力的估计。补液是通过被动抬腿 (PLR) 进行的，它通过对静脉回流决定因素施加类似的影响来模拟扩容效应，并且完全可逆。
方法
研究人群
该研究于2018年3月至同年9月在巴黎-萨克莱大学Bicêtre医院的配有25张病床的重症医学科进行。该研究得到了机构审查委员会的批准(Comité pour la protection des personnes Ile-de-France VII)。患者或他们的家属被告知该研究并同意参加该试验。同时符合以下标准的患者纳入研究：感染性休克、持续静脉内给予 NE、容量辅助-控制模式下的机械通气（Evita 4 或 V500，Dräger，Lübeck，德国），PiCCO2血流动力学监测装置（PULSION Medical Systems，Feldkirchen，德国），血流动力学稳定性定义为平均动脉压无变化和心脏指数 (CI) > 10%可达至少30分钟。主治医师决定降低NE 的应用剂量以达到预定的平均动脉压目标(血压默认值为65-70 mmHg，既往有高血压病患者的平均动脉压目标为80-85 mmHg)。 患者不是连续包括在内，而是取决于研究人员的可用性。排除了年龄< 18岁、怀孕、头部外伤(PLR禁忌症)、腹内高压或穿静脉弹力袜(这两种情况都导致PLR试验的假阴性)的患者。
研究设计
如图1所示，在基线时，我们进行了第一组测量，包括Pms和静脉回流阻力。然后进行PLR，将患者从45°半卧位移动到双腿抬高45°、躯干水平的位置。1分钟后CI稳定，进行PICCO数据的采集。然后，在基线时进行第二组测量，包括Pms和静脉回流阻力。然后将患者移回最初的半卧位。在第一组测量结束后，逐步降低NE 的应用剂量，目的是达到与规定目标相对应的平均动脉压。 如果降低NE应用剂量引起低血压，则会增加 NE 的剂量。 在最后一次改变 NE 应用剂量后，至少应稳定 30 分钟。 一旦 NE 的剂量降低，它在研究的其余部分保持稳定。稳定后，进行经肺热稀释，并在应用较大剂量 NE 下进行一系列测量。 第二个 PLR 开始了。 一分钟后，再次记录测量结果（图 1）。 患者恢复到半卧位。 在研究期间所有其他治疗保持不变。 同一操作员对患者进行了所有测量，以避免出现操作员依赖效应。
测量
血液动力学测量
动脉和中心静脉压力传感器放置在腋中线水平，并在大气压下进行调零。 在气管插管的近端测量气道压力。使用HEM 4.2数据采集软件(Notocord, Croissy sur Seine，France)连续计算动脉压、中心静脉压(CVP)和气道压。采用PiCCO2装置经肺热稀释和脉搏轮廓分析测量CI。由PiCCO2装置执行的脉冲轮廓分析得出的每搏量的每搏值，使用PiCCOWin 4.0软件(德国Feldkirchen的推特医疗系统公司)进行计算机处理。脉搏轮廓分析得出的每搏输出量的校准是通过注射3次15毫升冰生理盐水的经肺热稀释法进行的，通过经肺热稀释，我们还测量了心脏功能指数（左心室收缩功能的评估）。
图 1 研究设计。Baseline-Low：应用小剂量NE时的基线，Baseline-High：应用大剂量NE时的基线，NE：去甲肾上腺素，PLR-low：在小剂量NE下被动抬腿；PLR-High：大剂量NE的被动抬腿，Pms：体循环平均充盈压，ΔPms：被动抬腿引起的体循环平均充盈压变化。
Pms 和静脉回流阻力
通过利用心肺交互作用的血流动力学效应构建静脉回流曲线来确定Pms和静脉回流阻力。这种“心肺交互作用法”以前曾被描述过。
简而言之，根据Guyton模型，静脉回流曲线是反映右心房压力与静脉回流之间的关系。在研究开始前，对呼气末正压 (PEEP) 水平进行了一系列的两次 15 秒吸气末阻断和两次 15 秒呼气末阻断的调整，以达到平台压28–30 cmH2O，并在整个研究过程中保持恒定。
四种阻断按随机顺序进行。在呼吸阻断期间，通过脉搏轮廓分析测量的CI极值(吸气阻断最小值，呼气阻断最大值)在阻断的最后2秒内取平均值。同时记录CVP的极值(呼气阻断最小值，吸气阻断最大值)。每一次呼吸阻断均能使我们获得一些CI和CVP的测量值。
CI 和 CVP 值在图表（Excel、Microsoft、Redmond、WA）上报告，x 轴为 CVP（估计右心房压力），y 轴为 CI（估计静脉回流，因为静脉回流和心输出量在稳定状态下相等）（附加文件 1：图 S1）。然后，使用最小二乘法（Excel, Microsoft, Redmond, WA）计算这些点之间的回归线。Pms 估计为回归线 x 轴截距处的压力，如附加文件 1：图 S1 所示。根据回归线斜率的倒数估计静脉回流阻力。
数据分析
为了验证我们的假设，即在感染性休克患者中， NE增加扩容对体循环平均充盈压的疗效。我们比较了每位患者在 PLR High期间实际观察到的 Pms 值和预计的 Pms 值（如果它仅受PLR 和增加 NE 剂量的影响（BaselineLow 时的 Pms + 改变NE剂量引起的 Pms 变化+ 由 PLR low 引起的 Pms 变化）。如果两个值显著不同，我们认为我们的假设是有效的。
为了检验相同的假设，我们还比较了每个患者在大(∆PmsHigh)和小剂量(∆PmsLow) NE时由PLR (ΔPms)诱导的Pms的相对变化。若∆PmsLow低于∆PmsHigh,我们认为减少NE会降低补液对Pms的疗效。
动脉阻力指数计算为(平均动脉压- Pms)/CI，静脉阻力指数计算为(Pms - CVP)/CI。最大剂量和最小剂量NE的前负荷反应性定义为PLRHigh和PLRLow期间CI增加幅度≥10%。
统计分析
考虑到α风险为5%，β风险为20%，考虑到NE改变引起ΔPms的变化为8±15%，计划纳入30例患者，可视化评估数据分布的正态性。数据可用中位数[四分位数范围]、平均值[标准差]或频率(n，%)表示。使用Wilcoxon检验比较∆Pms-High和∆Pms-Low。对于其他变量，研究的不同时间之间的比较采用Friedman检验或方差分析进行重复测量，然后根据Conover进行适当的变量两两比较。亚组之间的比较采用Mann - Whitney U检验。变量之间的关系采用Spearman相关检验。没有丢失的数据。采用MedCalc 11.0.0软件(MedCalc, Mariakerke, Belgium)进行统计分析，并由本机构统计人员进行审核。
结果
患者特征
30 名患者在感染性休克发生后 6.0 [4.4] 天被纳入研究。没有患者符合排除标准。除应用NE以外，没有患者接受儿茶酚胺治疗（表1）。12 名 (40%) 患者患有高血压。所有患者均接受镇静，23 名 (77%) 患者接受神经肌肉阻滞剂。5名(17%) 患者，在测量过程中进行了连续的静脉-静脉血液滤过，未进行CRRT脱水治疗。7名 (23%) 患者患有心房颤动。15名 (50%) 患者接受了皮质类固醇（氢化可的松 200 毫克/天）（表 1）。考虑到研究中的所有时间点，用于估计 Pms 的回归线的确定系数为 r²= 0.91[0.83–0.98]
N = 30.数据表示为数字 (%) 或平均值 [标准偏差] 或中位数 [四分位距]FiO2，吸入氧浓度；M/F，男/女；PaO2，动脉氧分压；PEEP，呼气末正压；SAPS：简化的急性生理评分
PLR-High影响
与Baseline-High相比，在NE最大剂量下进行的第一次PLR显著增加了13[9-19]%的Pms(表2，图2)。静脉回流阻力没有显著变化。在PLRHigh期间，CI显著增加6[2-10]%，8例患者(27%)CI增加≥10%，提示存在前负荷反应性（表2）
减少NE的影响
NE的剂量从0.32 [0.18-0.62]μg/kg/min降低到0.26 [0.13-0.50]μg/kg/min (p < 0.001)(表2)。附加文件1:表S1描述了研究中每位患者NE的变化。NE应用剂量降低与baseline-low之间的时间间隔为38 [32-48]min。在此期间，液体平衡为- 1 [- 18 - 22]mL。NE剂量应用计量改变后，平均动脉压降低了10 [7-20]% (p < 0.001)，Pms降低了9 [4-19]% (p < 0.001)(表2)，CI降低了11 [3-16]% (p < 0.001)。NE诱发的Pms变化(绝对值或百分比)与NE剂量变化幅度显著相关(r = 0.66, p< 0.01)。它与基线高时的动脉舒张压(r = 0.62, p = 0.0003)和基线高时的Pms (r = 0.48, p < 0.01)相关。
PLR-Low的影响
与基线低相比，PLRLow显著增加了11[6-16]%的Pms(表2，图1)。静脉回流阻力没有显著变化。PLRLow期间，CI平均显著增加了10[7-15]%，15例(50%)患者CI增加了≥10%。(表2)。
N = 30.数据表示为平均值 [标准偏差]
CVP，中心静脉压；DAP，舒张动脉压；MAP，平均动脉压；NE，去甲肾上腺素，Pms，平均体循环充盈压；SAP，收缩动脉压a p < 0.05 大剂量 NE情况下的PLR 与大剂量NE情况下的血压基线水平
b p < 0.05 小剂量NE情况下的血压基线水平 vs. 大剂量NE情况下的血压基线水平c p < 0.05 小剂量NE情况下的血压基线水平vs. 小剂量 NE情况下的PLR
图 2 研究方案期间平均体循环充盈压的变化。BaselineLow：小剂量NE下的基线，BaselineHigh：大剂量NE下的基线，PLRlow：小剂量NE下被动抬腿；PLRHigh：大剂量NE下被动抬腿；Pms：体循环平均充盈压。 *p < 0.05 vs. BaselineHigh，**p < 0.05 vs. BaselineLow。N = 30，平均值 [标准差]
PRL-low 和 PLR-High引起的 ΔPms 比较
PLR-High组的Pms明显高于基线组之和：Pms at Baseline-Low + (Pms at Baseline-High − Pms at Baseline-Low) + (Pms at PLR-Low − Pms at Baseline-Low) (35.6 [11.2] mmHg vs. 33.6 [10.9] mmHg, p < 0.01)。PLR-High引起的ΔPms明显大于PLRLow引起的ΔPms (13 [9-18]% vs. 11 [6-15]%， p < 0.001)(图3)。PLRLow引起的CI增加明显大于PLRHigh引起的CI增加(p < 0.01)(表2)。ΔPmsHigh − ΔPmsLow的水平与NE引起的∆Pms(p=0.30)，NE剂量与基线的变化较高的值到基线较低的水平(p=0.23)，在 Baseline High时心脏舒张动脉压的值(p=0.88)，NE诱导的平均动脉压变化(p=0.56)，基线时呼气末正压水平(p=0.68)，气道驱动压力(p=0.39)没有显著相关。它与基线时的气道平台压力相关（r=0.45，p=0.02）。去甲肾上腺素下降最小的一半人群和下降最大的一半人群(分别为1.15 [0.52-1.51]mmHg和2.07 [1.16 - 2.41]mmHg, p = 0.06)之间ΔPms-High−ΔPms-Low没有差异。Pms从Baseline-High到Baseline-Low的变化与NE剂量的同时变化显著相关(r2 = 0.34, p < 0.01)(附加文件1:图S2)。
图 3 在最大和最小剂量的去甲肾上腺素 (NE) 下被动抬腿 (PLR) 引起的体循环平均充盈压 (ΔPms) 的变化。N = 30，单个值和平均值 [标准差]
讨论
本研究表明，与应用小剂量NE相比，大剂量NE时PLR引起的Pms增加幅度(∆Pms)更大。在大剂量NE下PLR引起的∆Pms大于改变NE剂量和小剂量NE下进行PLR对Pms的影响。研究还证实，减少NE的剂量可显著减少Pms (NE的“补液”效应)。这些结果提示NE可改善液体管理的血流动力学疗效。
NE是感染性休克的一线升压药物。虽然NE主要用于通过动脉血管收缩来恢复动脉压力，但它对静脉循环的影响可能是重要的。静脉α受体的刺激引起静脉收缩，使张力血管容积增加，非张力血管容积减少。Datta和Magder首次在动物身上证明了这一点。最近，发现了一些方法来调查危重病人静脉回流的决定因素。特别是，Maas和同事详细描述了我们在本研究中使用的心肺交互作用方法。这些在感染性休克患者中进行的研究证实NE增加Pms，它也增加了静脉回流的阻力，但程度较小。因此，NE增加了前负荷依赖患者的静脉回流和心输出量。我们的研究证实了这些先前的发现；NE最高剂量时Pms明显增高。在这个剂量下，前负荷反应性病例的比例更低，PLR引起的CI增加幅度也更小。在这方面，NE对静脉回流的影响类似于补液。
目前的研究扩展了这些发现。在感染性休克患者中，由PLR(类似于补液)引起的Pms增加在NE的最大剂量显著大于最小剂量。这说明在NE最高剂量时，PLR比最小剂量时更能增加张力血管容积的比例，静脉收缩程度最低的PLR(或补液)仍会增加张力血管容积的比例，但比相同体积的高剂量NE时增加的程度要低。换句话说，PLR的血液转移可能发生在狭窄的静脉网上，这增强了其血流动力学疗效。这证实了Harrois等人的观察，即NE降低了小鼠失血性休克的液体复苏过程中的液体需求量。本研究首次报道了在感染性休克患者中，尽管NE的剂量减少很小，但仍有这样的效果。值得注意的是，PLR引起的Pms变化与NE的剂量减少幅度无关。这反映了一个事实，即即使在感染性休克的急性后阶段每个患者的血管反应性也是非常不同的。
PLR以可逆的方式重现补液的血流动力学效应。否则，就不可能比较两种NE剂量下的血流动力学情况。事实上，在两种剂量的NE作用下，PLR期间转移到心脏的静脉血容量可能是不同的。事实上，在应用最大剂量NE时，收缩的内脏和下肢静脉腔的体积较小，因此在PLR期间动员的血容量可能比在最小剂量时更少。
然而，如果是这样的话，这将倾向于减少（而不是增加）PLR引起的Pms的增加，这甚至加强了研究的结论。
在重症医学科，体液正平衡是有害的，会增加死亡率。目前的结果表明，NE可能用于调控限制给药的液体量。此外，在发生危及生命的低血压时，NE能迅速恢复动脉压力，这可能支持在感染性休克过程中早期应用NE的策略。感染性休克复苏的第一个小时需要补液，以纠正低灌注。通过本研究中所述的效果， 补液和NE联合给药可能增加液体对感染性休克患者静脉回流的疗效，并更快地纠正低灌注。这与早期给予NE可降低总累积体液平衡并降低死亡率的观察结果相一致。
除了上述讨论的方法偏差外，我们的研究也有局限性。首先，我们调查了已经复苏的患者中NE的减少而不是增加。这是因为需要在血流动力学稳定期间进行测量，而这在感染性休克初期的低血压患者中是不可能观察到的。尽管没有药理原因导致NE 的静脉缺陷在剂量增加而不是减少时向方向分化， 但我们的研究在需要增加NE剂量的患者中进行， 即低血压患者可能会导致更大的剂量变化。第二，NE剂量的变化由主治医生决定，以达到他们预期的平均动脉压的目标。剂量的减少没有标准化， 因为这在动物研究中是可能的。第三，NE可能产生轻微的正性肌力作用，在NE最高剂量时可减少Pms，抵消Pms的增加。心功能指数没有变化，这与这种假设不符。然而，不能排除左心室收缩力增加的可能性，因为心功能指数，如左心室射血分数，随着心室后负荷增加而趋于下降。
结论
NE可增强PLR引起的Pms增加。这些结果表明，在感染性休克时，与应用小剂量NE相比，在相同的补液量的情况下，应用大剂量NE具有更大的血流动力学效应。