刚刚登上Nature，就获辉瑞等资本青睐！癌症免疫治疗新靶点DDR1有何不同？

肿瘤免疫治疗是继放化疗、靶向治疗之后的又一把抗癌利器，但其治疗效果往往受到肿瘤微环境（TME）中免疫抑制作用的影响。TME中不仅存在多种免疫抑制细胞和细胞因子，还有一层细胞外基质（ECM）组成的“物理屏障”，严重影响免疫细胞对肿瘤的浸润，大大降低了对肿瘤细胞的杀伤效果。

最近，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们向肿瘤外的这层物理屏障发起挑战，他们发现了一种叫做盘状结构域受体1（DDR1）的关键分子，竟是阻止免疫细胞靠近肿瘤的“罪魁祸首”。抑制DDR1的表达可以降低TME中的免疫抑制作用，为肿瘤免疫治疗铺平道路，相关研究成果发表在11月3日的Nature杂志上。

来源：Nature

DDR1是近年来发现的一种酪氨酸蛋白激酶受体，以往许多研究都发现，DDR1与一系列肿瘤进展密切相关，其中就包括女性第一大癌症“杀手”——乳腺癌。三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的15%左右，特点是恶性程度高且侵袭性强，与其他类型的乳腺癌相比缺乏有效治疗靶点，一直是一项医学难题。

研究人员把目标对准了影响免疫细胞浸润肿瘤的ECM上，以往直接靶向ECM的策略均未能解决免疫抑制难题。这项研究中，他们发现在癌症进展过程中，一种叫作DDR1的关键分子可以使ECM变为高度有序的状态，就像在肿瘤周围包裹上一层“铁丝网”，这样一来，免疫细胞就难以浸润肿瘤细胞发挥杀伤作用了。

DDR1可阻止免疫细胞对肿瘤的浸润（来源：Nature）

研究人员在多个TNBC小鼠模型中敲除了DDR1，结果表明沉默DDR1可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。从机制上来讲，DDR1胞外结构域可以增强ECM中胶原蛋白的结合，使胶原纤维致密排列，阻碍了免疫细胞对肿瘤的浸润。

DDR1可作为肿瘤免疫治疗的新靶点（来源：Nature）

基于这项肿瘤免疫抑制新机制，论文的共同通讯作者Zhiqiang An教授开发了一种靶向DDR1的中和抗体，可破坏ECM中胶原纤维的排列，提高免疫浸润并抑制肿瘤细胞的生长。

DDR1抗体可以抑制肿瘤的生长（来源：Nature）

总的来说，这项研究发现了一种免疫抑制机制，提出了通过重新配置肿瘤ECM来解除免疫抑制的可行路径，并揭示DDR1可作为肿瘤免疫治疗的新靶点。

目前，该项研究专利已授权给生物技术公司Parthenon Therapeutics，用于后续的药物开发。论文发表当日，Parthenon也公布了获得6500万美元A融资的好消息，由Northpond Ventures、Pfizer Ventures和Taiho Ventures共同领投。Parthenon将继续开发基于肿瘤微环境解除免疫抑制的新型疗法，开发“first-in-class”抗癌药物。

Zhiqiang An教授难掩激动的心情，表示基于DDR1开发新型抗癌药物是一次研究人员与实验室之间的完美合作，也是一次基础研究与候选药物之间的快速转化。

参考资料：

[1] Xiujie Sun et al. Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment toinstigate immune exclusion. Nature. (2021)

[2]

[2] Researchers identify molecule that blocks immune cells fromentering and killing breast tumors.（来源：Medicalxpress）