吉赛生物刘明：环状RNA东风已来，产研服务要做，产业化更要杀出赛道

2021 年 2 月，首个环状 RNA 公司 Orna Therapeutics 获得 1 亿美金融资；6 月，上海环码生物获得千万美金融资；1 个月前，环状RNA初创公司 Laronde 更是成功获得 4.4 亿美元的资金支持。

这些消息让刘明及团队内心无比的喜悦，同时也有了些焦虑。对于已在环状 RNA 赛道蛰伏 7 年的产研服务商吉赛生物而言，刘明和团队面临的不仅是公司入局环状 RNA 产业化的“阵痛”，更是如何杀出赛道，让中国企业掌握主动权的压力。

作为吉赛生物的联合创始人兼 CEO，产业化的担子自然落到了刘明的肩上。但他也异常兴奋，“东风确实来了！”

刘明长期致力于环状 RNA 技术开发与应用转化。2015 年推出首款商业化的环状 RNA 过表达系统，2018 年主持开发了人类环状 RNA 数据库，已获得环状 RNA 领域国家授权发明专利 8 项。

图 | 吉赛生物联合创始人兼CEO刘明（来源：受访人）

“环状RNA像一座金矿”

2012 年，斯坦福大学的生物医学和生物化学副教授 Julia Salzman 发现人体中大量存在一类环状 RNA 暗物质，被誉为“改写教科书的重大发现”；2013 年，Nature 报道了两篇关于环状 RNA 的文章。自此，大量科学家开始涌入这个领域。

彼时，刘明和联合创始人张茂雷正为公司寻找合适的发展方向。环状 RNA 的浮现，让两人如同看到了金矿。“环状 RNA 本身具有很大的特征，将来肯定会有巨大的挖掘和转化价值。”

张茂雷拥有 10 多年分子生物学科研服务及产品开发经验。他曾在 2018 年，先后在国际知名肿瘤学专业期刊 Oncogene 和国际知名综合性杂志 Nature Communications 上发表文章，分别发现了人类的环状 RNA 分子，能像病毒的RNA一样利用重叠的密码子翻译蛋白质发挥重要的生物学功能，以及传统定义的非编码 RNA（lincRNA）可以通过形成环状 RNA，进一步翻译功能性多肽。

与 mRNA 相比，环状 RNA 是共价闭合环状结构，没有游离末端，耐受核酸外切酶，比线性 mRNA 更加稳定；且环状 RNA 具有翻译多肽和蛋白质的功能，可在体内持续表达蛋白；其次，环状 RNA 无需核苷酸修饰，具有较低的免疫原性。这些特性使环状 RNA 可以克服线性 mRNA 技术局限性，广泛用于疫苗制备、肿瘤免疫、疾病诊断、新药开发等领域。

2014 年，吉赛生物正式打上了环状 RNA“产研服务商”的名号，为三甲医院、科研单位、高校等研究人员提供相应的服务。

刘明回忆道，起初，环状RNA的基础研究有一些技术瓶颈。比如，如何挖掘并找到与疾病特异性相关的环状 RNA？如何特异得检测不同临床样本中的环状 RNA？如何在各种肿瘤细胞中实现环状 RNA 的过表达？

依据这些不同的研究需求，凭借着政府资金、科研服务收入及个人投入，吉赛生物逐渐搭建了环状 RNA 高通量测序、生物信息学分析、荧光定量 PCR 检测、过表达技术等平台。“整体业务包括科研服务和科研产品设计。”

环状 RNA 在这一时期也确实受到了前所未有的关注。2017-2019 年，环状 RNA 连续三年荣登新兴前沿研究榜首。仅 2020 年，就有 1900 篇与环状 RNA 相关的文章发表。

2018 年，刘明及团队又开始蠢蠢欲动。在科研服务上坚持多年后，如何将环状 RNA 用于疾病治疗成为吉赛生物的“新命题”。

正在挑选产业化管线

与线性 mRNA 相比，环状 RNA 是闭合的环状结构，不能利用真核细胞的翻译机制，需要依赖一些翻译启动元件的参与启动翻译。目前已经发现的环状 RNA 的翻译方式主要有核糖体介入位点（internal ribosome entry site，IRES）介导的翻译、滚环扩增翻译、由 UTR（untranslated region）翻译激活元件介导的翻译和 m6 A 修饰介导的翻译 。

图 | 环状RNA的翻译方式

“目前主流的是 IRES，因为这个元件能够被核糖体识别，比较独特，很多做环状 RNA 的公司都会选择这种方式”，刘明补充道，“滚环翻译的方式能够让环状 RNA 翻译产生不同大小的蛋白质，也可以利用有限的核苷酸序列翻译出更大的蛋白质，这是 mRNA 无法做到的事情，在产业化上更有想象空间。”

今年 4 月，北京大学魏文胜教授的团队就使用环状 RNA 的技术，针对新冠病毒（SARS-CoV-2）刺突蛋白的“受体结合区域”制造了疫苗，在常温下可存储 2 周。在动物实验中，肌肉注射了两剂环状 RNA 疫苗的老鼠，在第二剂加强免疫之后，体内稳定地产生了大量的中和抗体，可以有效地中和 SARS-CoV-2 伪病毒，表明环状 RNA 疫苗在抗击新冠变种病毒上具有十分良好的应用前景。

根据刘明的介绍，目前，吉赛生物基于环状 RNA 布局了两个方向。

首先，基于环状 RNA 翻译产物开发疾病治疗的靶点药物，已经有很多科学家在某些疾病领域发现了环状 RNA 可以翻译具有重大功能的多肽和蛋白质，这些环状 RNA 翻译产物是潜在的疾病治疗的靶点。“我们团队已跟领域内的专家紧密合作，共同开发相关疾病治疗的靶点药物。”

其次，基于环状 RNA 人工制备技术，提供基因治疗 CRO 服务，并开发基因治疗管线产品。“目前我们已经在挑选管线。”

（来源：受访人提供）

但需要注意的是，精准快速的环状 RNA 制备仍是技术难题。目前环状 RNA 制备的主流技术主要是体外转录后自剪切形成环状 RNA。此方法制备的环化 RNA 也会参入无关序列，影响环状 RNA 天然结构和独特功能；另外使用连接酶进行 RNA 的环化连接，会产生相当多的聚合副产物，实际合成以及后续的产物纯化回收过程较复杂，导致制备效率低，不利于产业化。另外，规模化量产也是产业化的难题之一。

刘明透露，公司目前正在解决这些问题，开发了新的技术和方法。他还表示，mRNA 递送系统用于疫苗非常成熟，将现有的递送平台用于环状 RNA 完全没有问题。“关键在于绕过专利。”

在环状 RNA 东风来临之前，刘明早已做好了公司近年的发展计划。“公司两步走战略：一是扎实做好科研市场需求，产研服务是基础，在做好科研服务的基础上开发 RNA 相关的原料和测序试剂等产品；二是坚定产业化方向，主要基于环状 RNA 人工制备技术，开发基因治疗管线，基于 RNA 的翻译产物，开发靶点药物。”

这也让刘明加快了融资的想法。“今年会是环状 RNA 融资元年，希望能够在投资人和资本的加持下，抓住机遇，杀出赛道。也希望看好环状 RNA 赛道的投资人，来交流合作，大家一起努力推动国内环状 RNA 技术产业化进程。”

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