“新晋网红”TIR：何以得到糖尿病指南一致推荐？

TIR走红，绝非意外！

#引子

2020年中国2型糖尿病防治指南推荐¹，血糖稳定在目标范围内的时间（TIR）应纳入血糖控制目标，这意味着把平稳控制血糖上升到量化管理的重要位置。2019年ADA发布《TIR国际共识》推荐1型糖尿病(T1DM)及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR控制目标为＞70%，但应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动²。一时之间，TIR一跃成为“新晋网红”，那么TIR到底何以如此神通广大，其优势在哪里呢？临床的意义及治疗有哪些？

# 从点血糖到 TIR，追求更高质量的血糖管理

血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，它贯穿了糖尿病治疗与疗效评估的全过程。传统的血糖指标包括空腹血糖、餐后血糖，以及血糖控制的金标准糖化血红蛋白（HbA_1c）。然而，只测空腹和餐后的点血糖常常会遗漏一些重要的数据，如夜间低血糖³。HbA_1c也存在着一定的局限性，不能反映日内/日间血糖波动情况，不能及时反映血糖水平的快速变化，对血糖评估存在延迟效应⁴。血糖评价指标呼唤全面、有效、简单、直观的统一标准。

持续葡萄糖监测（CGM）的诞生弥补了点血糖指标和HbA_1c指标的不足，为我们全面评估血糖提供了有效手段。借助CGM，能反映患者全天血糖波动状态的指标——TIR应运而生⁵。TIR指24h内血糖在目标范围内（通常为3.9-10.0mmol/L，或为3.9-7.8mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比（图1）⁶。TIR能更好地反映相同HbA_1c时低血糖的发生状况和血糖变异程度。研究显示，糖尿病患者HbA_1c为7%，TIR能是18%、63%和100%，因此TIR可以更好的反映血糖的变异程度⁷。2019 ADA《TIR国际共识》首次将TIR作为血糖波动的评估指标之一，标志着血糖精细化管理时代的开启²。2020年ADA《糖尿病医学诊疗标准》正式推荐应用TIR评估血糖管理⁸。

图1. TIR定义

# TIR监测的临床意义

我们不难猜测反复的血糖波动会造成血管和组织的病理生理改变。波动的血糖高峰可能还会导致活性氧（ROS）的增加，抑制磷酸脱氢酶并调节糖酵解通量，进而影响多元醇和己糖胺代谢途径，激活蛋白激酶C（PKC），同时还参与糖基化终末产物（AGE）的形成。ROS还可以引起组蛋白的翻译后修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、亚甲基化），影响与糖尿病并发症发病机制有关的基因表达^9-10。

TIR直观的体现血糖的波动情况，其背后的临床意义更值得挖掘。中国首个TIR与糖尿病并发症研究证实¹¹，TIR与糖尿病患者视网膜病变（DR）严重程度呈显著负相关。DR的患病率在严重程度的基础上随着TIR四分位数的上升而降低(所有P_趋势<0.001)，DR的严重程度与TIR四分位数呈负相关（r=-0.147；P<0.001）。美国Jaeb健康硏究中心Beck教授利用DCCT数据中7点血糖检测值（每3个月1次）来计算TIR，并分析其与并发症之间的关系。结果显示，当TIR<50%时，其与糖尿病血管并发症之间强相关；TIR每降低10%，视网膜病变风险增加64%，微量白蛋白尿风险增加40%（图2）¹²。

图2. TIR与糖尿病并发症之间的关系

除了上述微血管病变外，TIR也与大血管病变显著相关。一项对2215例2型糖尿病患者的资料进行横断面分析，用CGM测定3.9-10.0mmol/L的TIR，Logistic回归模型用于检验TIR与颈动脉内-中膜厚度异常（CIMT）的独立相关性。结果显示，在控制传统心血管疾病风险因素的完全调整模型中，TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%¹³。此外，TIR可进一步预测死亡风险。一项纳入9028例糖尿病或非糖尿病的危重症患者的回顾性研究表明，TIR越低，糖尿病患者死亡风险越大（图3）¹⁴。

图3. TIR与糖尿病死亡率之间的关系

# 助力TIR达标的新手段

以上研究证实，TIR与糖尿病并发症密切相关，可作为一种糖尿病临床试验结局指标。那么,以TIR作为评价指标，降糖药物将表现如何？

多项研究结果显示，降糖药物和长效胰岛素在减少糖尿病并发症发生的同时，还能显著改善血糖变异性的相关参数。AIM研究首次提供了阿卡波糖的TIR数据，研究证实，阿卡波糖100mg显著改善患者全天血糖波动，优于二甲双胍；阿卡波糖100mg显著提高TIR，延长血糖达标时间¹⁵。

新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素，注射后在皮下形成多六聚体长链，多六聚体长链的末端解离出德谷胰岛素单体，大大延长作用时间，其半衰期长达25小时，是甘精胰岛素的2倍^16-17。基于这样的结构特点，稳态后德谷胰岛素的作用曲线，不论是0.4U/kg、0.6U/kg还是0.8U/kg注射，都非常的平稳。PK/PD钳夹试验显示¹⁸，德谷胰岛素的降糖疗效，不论是每12小时，还是每6小时的日内分布更平均，而甘精胰岛素在12-18小时降糖效应已经开始下降，18-24小时更是仅有最高降糖能力的约一半（图4）。此外，PK/PD钳夹试验也证实了，德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性也更低，仅为甘精胰岛素的1/4（图4）¹⁹。

图4. 德谷胰岛素药代/药效学特点

2020年欧洲欧洲糖尿病年会上，新鲜出炉一项比较德谷胰岛素和甘精胰岛素对TIR影响的SWITCH PRO研究。结果显示，德谷胰岛素组患者的TIR（3.9-10.0mmol/L）显著优于甘精胰岛素（72.11% vs 70.68%），相当于每天血糖维持正常（3.9-10.0mmol/L）的时间较甘精胰岛素多20.6分钟；同时夜间血糖低于目标范围内时间（TBR）更短（图5）²⁰。另一项研究纳入24例T2DM患者，接受一天一次德谷胰岛素治疗8周，用瞬感扫描式血糖监测观察血糖控制状况，结果显示，德谷胰岛素治疗的TIR长达77.3%²¹。

图5. SWITCH PRO研究结果

#总结

监测技术的进步为糖尿病患者提供了更多可靠的血糖评估指标。TIR的诞生让临床医生对糖尿病患者的血糖情况有了充分、精确的掌控，血糖管理趋于更高质量、更精细化。TIR监测可显著预测糖尿病患者微血管、大血管病变和死亡风险，对于预防合并症的管理也具有重要的临床意义。长效胰岛素如德谷胰岛素半衰期约25小时，可有效平稳控糖，显著提升患者TIR，对改善血糖管理与远期预后有重要的意义。

参考文献：

1.2020中国糖尿病防治指南

2.Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

3.Danne T, et al. Diabetes Care, 2017, 40(12): 1631-1640

4.周健.等.中华糖尿病杂志.2019:11(2):139-142

5.Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019 Aug: 42(8): 1593-1603

6.司一鸣,等.中华糖尿病杂志.2018:10(6):386-389

7.Vi gorsky RA, et al. J Diabetes, 2019: 11(1): 23-31

8.Diabetes Care 2020 Jan: 43(Supplement 1): S1-S212

9.    Cristina Bianchi, et al. Curr Diab Rep. 2013; 13(3):403-10

10.   Mark E Cooper, et al. Circ Res. 2010; 107(12):1403-13

11.Lu J . et al . Diabetes Care . 2018 Now : 41(11): 2370-2376

12.Beck Ri . et al . Diabetes Care . 2019 Mar : 42(3) : 400-405

13.Lu J et al . Diabetes Technol Ther . 2020 Feb : 22(2) : 72-78

14.Lanspa MJ , et al . Chest , 2019 Nov : 156(5) : 878-886

15.Gao F. et al. Diabetes Technol Ther , 2019 Oct 22 doi : 10.1089/dia 2019 0290

16.Jonassen I, et al. Pharm Res. 2012 Aug;29(8):2104-14.

17.Heise T, et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8

18.   Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11,1193–201

19.   Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):859-64.

20.Goldenberg , et al . 2020 EASD poster Presentation P 660

21.Yamabe M, et al. J Diabetes Investig. 2019 Mar;10(2):352-357.