肺癌RET变异耐药大揭秘，耐药后如何应对？ / 开普饭

RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），其变异类型主要包括与KIF5B、CCDC6、TRIM33和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。

RET融合、突变

Selpercatinib（LOXO-292）是口服用药的ATP竞争性小分子RET激酶抑制剂，它具有穿透中枢神经系统（CNS）的能力，并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变【对包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型，以及RETV804L/M和M918T耐药突变敏感】。国际性1/2期试验（LIBRETTO-001）结果显示，在接受过治疗的患者中，客观缓解率为64%，完全缓解率为2%，中位缓解持续时间为17.5个月，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月，并且安全性良好。

LOXO-292/BLU-667对卡博替尼、仑伐替尼、凡德替尼等产生的守门员突变V804M/L有效

耐药机制

不过，如同其他靶向药一样，耐药是不可避免的。1月24日，《J Thorac Oncol》报道了2例RET融合非小细胞肺癌患者在使用LOXO-292后出现溶剂前沿突变（RET G810R/S/C），进而导致LOXO-292耐药。

KIF5B-RET融合患者

CCDC6-RET融合患者

结构模型预测，RET溶剂前沿突变G810R/S/C/V突变在空间上阻碍了Selpercatinib的结合，体外试验证实抗RET多激酶抑制剂MKI和选择性RET TKIs均失去活性【Pralsetinib（BLU-667）对G810S敏感】。

左上：不同RET抑制剂的IC50值；左下：RET溶剂前沿突变导致RET抑制剂耐药；右图：RET溶剂前沿突变G810R/S/C/V

应对策略

2019年ESMO年会上[4]，Turning Point Therapeutics公司【联合创始人崔景荣博士（J.Jean Cui）是两款精准抗肿瘤药物克唑替尼（Crizotinib）与Lorlatinib的主要发明人】报道的多靶点激酶抑制剂：TPX-0046（一种新型RET/SRC抑制剂），临床前研究显示对溶剂前沿突变G810R/S敏感。

参考资料

1. Drug resistance profiles of mutations in the RET kinase domain. DOI：10.1111/bph.14395

2. RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance toSelective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. DOI：10.1016/j.jtho.2020.01.006

3. RET State-of-the-Art Strategies for Targeting -Dependent Cancers.DOI：10.1200/JCO.19.02551

4. 506P TPX-0046 is a novel and potent RET/SRC inhibitor for RET-driven cancers.DOI: 10.1093/annonc/mdz244.068

肺癌RET变异耐药大揭秘，耐药后如何应对？

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