真实世界：先阿法替尼后奥希替尼生存期更长！
近期Future Oncology上发表了阿法替尼真实世界研究GioTag的最终分析。结果显示，在携带常见获得性耐药突变T790M的EGFR Del19/L858R突变非小细胞肺癌患者中，一线（初始）阿法替尼序贯奥希替尼中位总生存期（OS）达到了37.6个月，其中亚裔患者中位总生存期更达44.8个月。那么阿法替尼是不是EGFR突变患者一线治疗首选呢？
一 / 阿法替尼序贯奥希替尼，亚裔无化疗生存期达37.1 个月
GioTag是一项真实世界、回顾性、观察性研究，纳入203例二线接受奥希替尼治疗的EGFR Del19/L858R突变非小细胞肺癌患者，这些患者全部是一线接受阿法替尼治疗，之后耐药出现T790M突变。
结果显示：在纳入最终分析的203例患者中，阿法替尼-奥希替尼序贯一线治疗的中位OS为37.6个月（90%CI:35.5-41.3）、序贯治疗的中位持续治疗时间为27.7个月（90%CI:26.7-29.9），意味着一半的患者持续靶向治疗的时间超过27.7个月，无需化疗，高质量生活时间较长。
亚组分析显示，亚裔和Del19突变患者获益更大，亚裔患者和Del19突变患者的中位OS分别为44.8个月（90%CI:37.0-57.8）和41.6个月（90%CI:36.9-45.0）、中位持续治疗时间分别为37.1个月（90%CI:28.1-40.3）和30.0个月（90%CI:27.6-31.9）。在31例Del19突变的亚洲患者中，中位OS为45.7个月（90%CI:38.2-57.8）、中位持续治疗时间为40.0个月（90%CI:36.4-45.0）。
值得一提的是，在那些因存在预后不佳特征而无法入组前瞻性随机临床研究的患者亚组中，临床疗效依然有不错的疗效。在这些亚组中，稳定脑转移患者的中位OS为31个月（90%CI:19.5-45.0）、年龄≥65岁的患者中位OS为36.9个月（90%CI:33.0-44.8）、ECOG PS≥2（身体状态差需卧床）的患者中位OS为32个月（90%CI:24.5-34.5）。这些亚组的中位持续治疗时间分别为22.2个月（90%CI:16.8-29.9）、27.3个月（90%CI:20.4-31.3）和22.2个月（90%CI:16.0-26.5）。
图一GioTag研究患者特征与主要研究结果
二 / 幸运儿的数据
GioTag研究显示在真实的临床环境中，阿法替尼序贯奥希替尼疗效显著，即使在脑转移、年老以及体能状态差的患者中依然有很好的获益。但是我们也要注意，GioTag研究纳入的都是比较幸运可以在阿法替尼耐药后接受奥希替尼治疗的患者，而在真实临床环境中并不是所有的患者都可以在一线阿法替尼耐药后接上奥希替尼。
我们知道一、二代EGFR靶向药耐药后大约50%的患者会出现T790M突变，但即使在严格的FLAURA研究中，总体也只有30%的对照组（一代药一线治疗）患者接受了奥希替尼治疗。
图二FLAURA研究中一线治疗耐药的后续治疗，右边为对照组，可见只有65%的患者接受后续治疗，而这65%的患者里面只有47%的患者接受了奥希替尼治疗。
ESMO 2019年大会报道的一项英、美、德、法的多中心真实世界回顾性研究显示，总体只有24%的患者接受奥希替尼作为二线或后线治疗，一线靶向治疗耐药的患者中只有约31.7%的患者接受奥希替尼治疗，而有21%的耐药患者死亡，没有机会接受后续治疗，有18%耐药的患者没有接受T790M检测。
图三 真实世界研究中一线EGFR靶向治疗耐药后患者后续情况
因此阿法替尼序贯奥希替尼的确有很不错的疗效，但是我们依然无法预先知道哪些患者可以在阿法替尼耐药后续上奥希替尼。
三 / EGFR突变一线治疗如何选择？
EGFR突变患者一线治疗是直接三代奥希替尼还是一、二代药序贯三代药一直是个没明确答案的问题。近期Future Oncology上发表了一项EGFR突变一线靶向治疗网络荟萃分析的数据更新，将新近发表的总生存期数据纳入分析。
在阿法替尼、达可替尼、厄洛替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼这七个一线治疗方案中，达可替尼的总生存期获益最有优势，但是达可替尼除了对吉非替尼有明显优势外，对其他治疗方案的优势都没有统计学意义，就是好得有限。第二强的是奥希替尼，但优势同样没有统计学意义。因此就总体人群分析，各个方案总生存期获益差异不大。
图四 七大EGFR一线治疗方案总生存期相对获益比较，HR为纵向比较。
如果进行亚组分析，在达可替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼这五个药物中，达可替尼在L858R突变和亚裔人群中总生存期获益占优，但差异无统计学意义，奥希替尼则在Del19突变和非亚裔人群中总生存期获益占优，但差异同样无统计学意义。
图五 五大靶向药在不同亚组的总生存期获益比较，HR为纵向比较
通过网络荟萃分析我们可以看到即使考虑到种族差异、突变类型，各个EGFR靶向药一线治疗的生存获益差异并不明显，因此在临床上还需要考虑更多的因素，包括患者转移部位，比如是否有脑转移，是否有肝转移，然后要考虑不同靶向药的不良反应谱有所差异，比如二代的阿法替尼、达可替尼皮疹腹泻都比较厉害，影响生活质量，需要根据患者情况调整剂量，吉非替尼则会有较多的肝损伤，而奥希替尼则会有一定心脏毒性和血小板减少的问题。当然还要考虑费用问题，医保能否报销。
1、Maximilian J Hochmair et al. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: final analysis of the GioTag study.
https://doi.org/10.2217/fon-2020-0740
2、Suresh S. Ramalingam. LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis. Presented at ESMO CONGRESS 2019.
3、Shah R et al. Real-world (RW) treatment patterns and outcomes for second-line (2L) therapy and beyond in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutated (EGFRm) advanced NSCLC receiving a first-line (1L) first- or second generation (1G/2G) EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI). Poster presented at the ESMO 2019 Congress; September 27, 2019. Barcelona, Spain.
https://www.rtihs.org/publications/real-world-rw-treatment-patterns-and-outcomes-second-line-2l-therapy-and-beyond
4、MS Farris et al. Network meta analysis of first-line therapy for advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer: updated overall survival.
https://doi.org/10.2217/fon-2020-0541