溶瘤病毒+K药，PD-L1阴性或能变阳性
溶瘤病毒会感染肿瘤细胞，导致肿瘤细胞裂解，同时释放出肿瘤特异性抗原，激活抗肿瘤免疫，在溶瘤病毒基础上联合PD-1/PD-L1抑制剂理论上有可能进一步提高疗效。CVA21（商品名, CAVATAK®）是一种溶瘤病毒，正在进行联合帕博利珠单抗（K药）治疗晚期实体瘤（含非小细胞肺癌）的Ib期临床研究。
今年ESMO年会报道了该研究扩展队列的数据，研究数据显示CVA21联合帕博利珠单抗耐受良好，没有剂量限制性毒性，未接受过免疫治疗的PD-L1阴性/低表达患者中62%在联合治疗后第15天肿瘤细胞PD-L1表达显著增加。
CVA21，制药巨头默沙东看好的溶瘤病毒
CVA21是澳大利亚Viralytics公司开发的一种普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，它会靶向感染高表达ICAM-1的细胞，很多肿瘤细胞，如非小细胞肺癌细胞都高表达ICAM-1。当CVA21感染肿瘤细胞后会进入癌细胞内部裂解肿瘤细胞并继续复制增殖病毒以感染附近更多肿瘤细胞，当肿瘤细胞破裂后会释放出很多细胞碎片，这些细胞碎片包含肿瘤特异性抗原可以被免疫系统识别，激活抗肿瘤免疫。
CVA21抗肿瘤原理图：CVA21（蓝色的小球）先附着于高表达ICAM-1的肿瘤细胞（粉色方块），再进入肿瘤细胞内部，裂解肿瘤细胞作为病毒复制增殖的材料，肿瘤细胞破裂后大量增殖的病毒释放出来继续感染其他肿瘤细胞重复上述过程，肿瘤细胞破裂后肿瘤特异性抗原（红色三角）也释放出来，被树突状细胞（带触角的细胞）识别并呈递，激活抗肿瘤免疫。
由于CVA21具备治疗多种肿瘤的潜力，而且有可能增强PD-1单抗的疗效，因此制药巨头默沙东（K药就是他们家的产品）斥资3.94亿美元收购Viralytics，Viralytics成为默沙东全资子公司，获得了CVA21的全部权利。
PD-L1阴性或能变阳性
扩展队列研究中CVA21剂量为1x10^9 TCID50，在第1, 3, 5, 8, 29天静脉滴注，随后每3周静脉滴注1次，总共6个周期。帕博利珠单抗剂量为200mg，从第8天起，每3周静脉滴注一次，最多持续2年。
CVA21联合帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的疗效如下：目前未接受过免疫治疗的患者的客观缓解率为23%（7/31），其中没有EGFR/ALK突变的患者客观缓解率为33%（7/21），而先前接受过免疫治疗的患者最佳疗效是疾病稳定的延长。目前未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌联合治疗的中位总生存期为9.5个月。
值得注意的是，治疗前PD-L1阴性或低表达的患者中的62%，在接受联合治疗第15天肿瘤细胞PD-L1表达显著增加。
安全性方面，联合治疗总体耐受性好，没有剂量限制性毒性，12.8%的患者出现严重的3级治疗相关不良反应，没有致死性的4/5级不良反应。
溶瘤病毒或是锦上添花
溶瘤病毒从原理上看是增加肿瘤特异性抗原释放激活免疫系统，但如果肿瘤本身突变负荷不高，那么PD-1单抗+溶瘤病毒疗效也不会很好，所以本研究中低肿瘤突变负荷的EGFR/ALK突变患者没有客观缓解病例。
而对于没有EGFR/ALK突变的患者本研究中客观缓解率较过往报道有所提高，可能是因为溶瘤病毒激活了免疫系统。免疫系统激活导致T细胞攻击肿瘤细胞，肿瘤细胞为自保增加PD-L1表达，这样PD-1单抗就有了用武之地。联合治疗可能更适合PD-L1阴性或低表达患者。
至于免疫治疗耐药患者，由于肿瘤可能已经不再依赖PD-1/PD-L1途径逃避免疫系统攻击，因此溶瘤病毒即使增加抗原释放也不能解决肿瘤内部免疫抑制的问题，所以本研究中接受过免疫治疗的患者也没有客观缓解病例。
参考资料：
LBA40 - Phase 1b KEYNOTE-200. A study of an intravenously delivered oncolytic virus, Coxsackievirus A21 in combination with pembrolizumab in advanced NSCLC and bladder cancer patients. Presented at ESMO Congress 2018.