肺愈可期，ASCO早期和局部晚期非小细胞肺癌最新进展！
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情将于5月29日-5月31日首次以线上形式举办，肺腾将持续为大家带来第一手资讯。现在抢先奉上早期和局部晚期（III期）非小细胞肺癌治疗领域的最新进展。
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吉非替尼辅助治疗延缓复发，中位总生存期75.5个月
今年的ASCO虚拟大会将报道ADJUVANT研究总生存期（OS）数据。吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究是首个EGFR突变患者辅助靶向治疗的大型III期临床研究，研究纳入222例II-IIIA期（N1-N2）的EGFR突变非小细胞肺癌患者，患者手术完全切除肿瘤后随机1：1接受2年吉非替尼辅助治疗（111例）或4周期长春瑞滨+顺铂辅助化疗（111例）。2017年ASCO大会报道，吉非替尼辅助治疗组的中位无疾病生存期（DFS）达28.7个月，相比辅助化疗延长了10.7个月。研究最终结果显示吉非替尼辅助治疗组的总生存期达75.5个月，而辅助化疗组的总生存期也高达79.2个月，两组没有明显差异(HR 0.96, 95%CI 0.64-1.43, p=0.823)。
吉非替尼辅助治疗和辅助化疗的生存数据对比
在预设的各亚组，包括年龄、性别、淋巴结状态、EGFR突变类型，两组的中位生存期没有明显的统计学差异，但各亚组均为吉非替尼辅助治疗组有总生存期改善趋势。
虽然吉非替尼辅助治疗组的中位总生存期和辅助化疗差异不大，但吉非替尼组的不良反应更少，3级或以上不良反应发生率显著少于化疗组（12.3%比48.3%；P<0.001）。吉非替尼组患者未发生间质性肺炎。患者生活质量评价依然是吉非替尼组显著优于化疗组。所以虽然吉非替尼辅助化疗的DFS优势不能转化为总生存优势，但依然是可以作为EGFR突变患者的一种有效低毒的辅助治疗方案。
奥希替尼辅助治疗显著延长术后无疾病生存期
ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在对比奥希替尼和安慰剂用于EGFR基因突变阳性（19号外显子缺失突变[Ex19del]或21外显子L858R[L858R]突变 ，可以同时携带T790M突变）的ⅠB、Ⅱ和ⅢA期非小细胞患者在肿瘤完整切除后的辅助治疗的疗效和安全性。
患者手术后可根据病情接受或不接受辅助化疗，辅助化疗方案为含铂双药化疗，最多4个疗程，入组之后接受奥希替尼或安慰剂治疗持续3年或直至疾病复发。研究的主要终点是无疾病生存期（DFS）。主要分层因素包括疾病分期（ⅠB vs Ⅱ vs ⅢA）、EGFR基因突变类型（Ex19del vs L858R）和人群（亚洲 vs 非亚洲）。
ADAURA研究目前已提早揭盲，意味着奥希替尼组的无疾病生存期具有压倒性的优势，具体数据将在5月31日ASCO虚拟大会的全体会议上做口头报告。
新辅助化疗+度伐利尤单抗，1年无事件生存率73.3%
SAKK 16/14是一项开放标签的单臂II期研究，纳入68例可切除的 IIIA（N2）期（T1-3 N2 M0）非小细胞肺癌患者。不限制患者的病例亚型、基因异常类型、PD-L1表达。入组患者55.2%为腺癌，32.8%为鳞癌。
入组患者先接受3周期顺铂（100 mg/m2，每3周一次） 和 多西他赛（ 85 mg/m2，每3周一次）新辅助化疗，之后2周期度伐利尤单抗（750 mg，每2周一次）。手术后继续度伐利尤单抗治疗1年。
67例患者可评估疗效，新辅助化疗的影像学评估的肿瘤反应率44.8%，加入度伐利尤单抗后的反应率为59.7%。
81.1％的患者接受了手术切除肿瘤，无法手术的主要是原因是疾病进展。1例患者术后30天内死亡（1.8%），患者死于术后大出血，很可能与新辅助治疗无关。1年无事件生存率为73.3%。虚拟大会上将发布病理缓解率以及与PD-L1表达的相关性。
通过支气管注射的基因介导细胞毒性新辅助免疫疗法
基因介导细胞毒性免疫疗法（GMCI）是一种肿瘤特异性免疫疗法，由 aglatimagene besadenovec（AdV-tk）和抗疱疹病毒药物伐昔洛韦组成。AdV-tk是一种源自腺病毒的基因载体，可将单纯疱疹病毒衍生的胸苷激酶(tk)基因传递给肿瘤细胞。然后目标组织和肿瘤细胞产生TK蛋白。临床前研究显示局部注射AdV-tk随后使用抗疱疹病毒药物，这将导致肿瘤细胞免疫源性死亡，抗原呈递细胞活化和T细胞刺激，从而导致CD8 + T细胞依赖性免疫保护。
ASCO虚拟大会将报道首个通过支气管注射AdV-tk术前新辅助治疗的I期临床研究。研究纳入12例可手术的非小细胞肺癌患者，在手术前3周的诊断分期过程中，通过支气管内超声（n = 11）或纵隔镜（n = 1）进行单次AdV-tk注射。从注射AdV-tk后的第二天开始伐昔洛韦治疗14天。与治疗相关的不良反应为1级发烧（1例），流感样症状（1例）和恶心/呕吐/腹泻（1例）。唯一2级以上的不良反应是短时3级淋巴细胞减少。
在一例患者中观察到肿瘤大小的可测量的减小。肿瘤坏死的平均量为29.4％。
治疗后肿瘤中发现明显CD8 + T细胞浸润（是基线的5.2倍，p = 0.001）。在CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞中，CD38（2.5倍，p = 0.002），Ki67（4.8倍，p = 0.02），PD1（1.9倍，p = 0.002），CD39（2.9倍，p = 0.04）和CTLA-4（4.8倍，p <0.001），而Tim3或TIGIT未发现明显差异。同时，外周血CD8 +细胞显示出CD38的显着增加（3.4倍，p = 0.006）， HLA-DR（4.2倍，p = 0.002）和Ki67（5.8倍，p = 0.017）。提示AdV-tk引起了肿瘤局部和全身性的免疫反应，PD-1，CTLA-4等表达增加提示AdV-tk可与相应的抗体联合治疗。
中国EGFR突变不可手术III期患者的真实治疗模式研究：放疗+靶向疗效最好
一项真实世界研究回顾性收集了2012年1月至2018年12月来自中国9个主要癌症学术机构中具有EGFR突变的不可切除的III期非小细胞肺癌患者的数据，有ALK融合的患者被排除。
根据主要治疗方法将患者分为三个亚组：1、RT+TKI组，即放疗+EGFR靶向治疗，联合或不联合化疗；2、仅CRT组，即没有接受靶向治疗，仅接受放化疗；3、先行TKI组，即先单独EGFR靶向治疗，如果出现局部进展再进行放疗。
研究纳入了367例患者的数据，这些患者中接受靶向治疗的患者年龄更大，≥60岁患者的比例：先行TKI组54.7%，RT+TKI组36.4%，仅CRT组33.3%，P = 0.001。
具有罕见EGFR突变的患者更多仅接受放化疗，不同亚组罕见EGFR突变患者比例：仅CRT组10%.3%，RT+TKI组2.3%，先行TKI组4%，P = 0.020。
其他基线临床特征各亚组都很相似。
经过40.8个月的随访，各亚组由确诊之日起计算的中位无进展生存期和总生存期如下：
各亚组的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）
在多变量分析中，在调整了年龄，体能状态，吸烟状态，疾病分期和EGFR突变类型后，相对于先行TKI组，TKI + RT组与PFS改善（HR，0.57；95％CI，0.41至0.78）和OS改善独立相关（HR，0.61；95％CI，0.39至0.97）。与仅CRT相比，TKI + RT也与PFS改善相关（HR，0.38；95％CI，0.27至0.54），而与OS改善无关（HR，0.66；95％CI，0.40至1.11）。
不可手术的III期EGFR突变患者接受放疗和靶向治疗与最长的无进展生存期和总生存期相关，这需要前瞻性随机对照研究进一步验证。
K药（帕博利珠单抗）联合同步放化疗客观缓解率超50%
ASCO虚拟大会将报道一项名为KEYNOT-799的II期临床研究的初步分析，该研究评估K药联合同步放化疗治疗不可手术III期非小细胞肺癌的疗效和安全性。
216例不可手术切除的III期NSCLC患者，分为A组接受K药+紫杉醇+卡铂+放疗（112例），B组接受K药+培美曲塞+顺铂+放疗（73例，仅非鳞癌）。
入组患者接受200 mg每3周一次K药治疗，最多17周期，同时进行胸部放疗，放疗剂量为60 Gy，分30次完成，放疗持续3周期。
A组化疗剂量为紫杉醇 200 mg/m^2 + 卡铂 AUC 6，每3周一次，与K药和放疗同步第1周期，之后第2-3周期剂量调整为紫杉醇45 mg/m^2 + 卡铂 AUC 2 每周一次。
B组化疗剂量为顺铂75 mg/m^2 + 培美曲塞 500 mg/m^2，每3周一次，与K药和放疗同步1-3周期。
结果A组客观缓解率（ORR）达67.0%，完全缓解率（CR）2.7%；B组ORR达56.6%，CR达3.8%；两组的中位持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均未达到，超80%的患者治疗6个月后疾病无进展。
KEYNOTE-799研究疗效数据
安全性在预期之内，≥3 级治疗相关不良反应发生率A组为64.3% （72例），B组41.1%（30例）。≥3级肺炎发生率A组8.0%（9例），B组5.5%（4例），4例患者出现5级治疗相关肺炎，全部为A组。
同步放化疗前后阿替利珠单抗治疗，疾病控制率77.4%
AFT-16研究评估了在同步放化疗前后使用阿替利珠单抗的疗效和安全性。研究纳入不可手术III期非小细胞肺癌患者，先接受4周期阿替利珠单抗诱导治疗，剂量为1200mg，每3周一次静脉滴注。在诱导治疗的第2、第4周期进行疾病再分期评估。之后再接受紫杉醇+卡铂每周化疗，同步总剂量60 Gy的胸部放疗，再之后接受紫杉醇+卡铂巩固化疗，最后是1年阿替利珠单抗巩固治疗。
62例至少接受接受一剂阿替利珠单抗治疗的患者可进行评估，治疗12周时（诱导治疗结束）疾病控制率77.4%，其中部分缓解30.7%，疾病稳定46.8%。
49例可评估基线PD-L1表达的患者中，PD-L1阴性患者疾病控制率82.4%，PD-L1阳性患者疾病控制率90.9%。
54例患者报告诱导治疗期间出现不良反应，主要是1级。13例严重不良反应，多数与研究治疗无关，而与研究治疗相关的严重不良反应包括：1例3级过敏反应、1例3级结肠炎、1例Guillain-Barre综合征。
阿替利珠单抗+立体定向消融放疗治疗不可手术的早期患者
立体定向消融放疗（SABR）是不可手术的早期非小细胞肺癌的标准治疗，但SABR治疗依然有较高的远处复发率。一项I期临床研究评估阿替利珠单抗+SABR治疗不可手术早期非小细胞肺癌的耐受性和疗效。
研究纳入医学上无法手术或不愿意手术的T1-3期非小细胞肺癌患者，这些患者具有以下至少一项高复发风险因素：肿瘤直径≥1 cm、PET检测肿瘤SUV≥6.2、中或低分化肿瘤。
入组患者接受6周期阿替利珠单抗治疗，在第3周期时同步进行SABR，放疗剂量50Gy，分4-5次进行。
最终入组20例患者，85%有吸烟史，35%为鳞癌。17例可评估疗效患者中，3例（18%）在2周期阿替利珠单抗治疗后肿瘤部分缓解，1例患者肿瘤轻微缩小。治疗期间没有患者疾病进展。
13例患者可评估PD-L1表达，PD-L1=0的患者8例（62%），>1% - 50%的患者4例（31%），>50%的患者1例（8%）。5例PD-L1>1%的患者中3例（60%）肿瘤有缓解，而8例PD-L1为0的患者中只有1例（12.5%）肿瘤有缓解。肿瘤缓解者的T细胞活化增殖水平高出无缓解者2倍以上。
安全性方面，未观察到3级肺炎，1例患者出现3级皮疹，为剂量限制性毒性。阿替利珠单抗推荐剂量确定为1200mg。
阿替利珠单抗+SABR治疗医学上无法手术的早期非小细胞肺癌是安全和可行的，并显示出一定的疗效，该方案将在III期临床研究SWOG / NRG S1914中进行验证。
参考资料：
https://meetinglibrary.asco.org/