尿结石形成的病理机制？（值得收藏）
Arch Esp Urol. Author manuscript; available in PMC 2018 Jan 1.
Published in final edited form as:
Arch Esp Urol. 2017 Jan; 70(1): 12–27.
PMCID: PMC5683182
NIHMSID: NIHMS918223
PMID: 28221139
HOW DO STONES FORM? IS UNIFICATION OF THEORIES ON STONE FORMATION POSSIBLE?
Victoria Y. Bird1 and Saeed R. Khan1,2
Summary
钙性肾结石的形成有两种基本途径。大多数特发性草酸钙 (CaOx) 结石与肾乳头表面上的磷酸钙 (CaP) 上皮下斑块（称为兰德尔斑块）有关。终末集合管内的晶体形成和滞留，Bellini 的管，导致 Randall 栓子的形成，是另一条途径。两种途径都需要导致结晶的过饱和，由响应尿路状况变化而产生的各种结晶调节剂调节。由于各种遗传和环境因素导致的高过饱和度导致终末集合管结晶，最终堵塞其开口进入肾盂。集合管管口结晶塞子堵塞后面管道路，出现淤滞可能导致管腔中形成附着或不附着的结石。晶体沉积在面向肾盂的尿液，可能会导致 Randall 塞上形成结石。由于钙/草酸盐/磷酸盐的尿排泄增加和/或功能性结晶抑制剂的产生减少或与高血压、动脉粥样硬化或急性肾病等合并症有关，特发性结石形成者的肾脏可能会受到氧化应激以及肾损伤。活性氧 (ROS) 的产生导致上皮/内皮细胞去分化为成骨细胞类型，以及 CaP 在肾小管或血管的基底膜中的沉积。CaP 晶体的生长、聚集和融合导致斑块的形成，斑块通过间质胶原蛋白和膜囊泡的进一步钙化而生长。一旦覆盖的乳头状上皮被破坏，斑块就会暴露在盆腔尿液中。通过 CaP 的直接转化或脱矿以及 CaOx 的矿化，CaP 的表层被 CaOx 取代。或者，或此外，CaOx 晶体直接在斑块表面成核。结石的生长也可能取决于肾盂尿液的过饱和，从而引发进一步的成核、生长和聚集。
前言
发现人类第一枚泌尿系统结石是在公元前 4000-5000 年的埃及木乃伊中发现。公元前 1500 年的古埃及医学著作中提到了治疗结石的方法。在公元前 5 世纪到 3 世纪之间，医生发誓不参与结石手术，正如希波克拉底誓言所说：“我不会用刀，即使是对结石患者也不行，但会退出，支持那些从事过手术的人在这项工作中。”在中世纪，结石手术是由被称为切石术师的理发师进行的。500 年来，切石术师带着他们的“切石术”在欧洲周游，进行切石术。1561 年，皮埃尔·弗兰科 (Pierre Franco) 进行了第一次耻骨上切开取石术，以去除膀胱结石。国家健康和营养检查调查 (NHANES) 的数据有助于分析美国肾结石患病率的趋势，表明患病率从 1988 年至 1994 年之间的 5.2% (1) 增加到 2007 年至 2007 年之间的 8.8%。2010 ，美国泌尿系统疾病项目由 NIDDK 资助，估计 2012 年泌尿系统结石病的年成本为 100 亿美元，使其成为最昂贵的泌尿系统疾病（图 1）。
Figure 1 在过去的五年中，肾结石的患病率一直在稳步上升。
根据最新的 NHANES 数据分析，未经调整的肾结石总体患病率已上升至 8.8%，男性和女性分别为 10.6% 和 7.1%（C. Scales 等，2012）。遵守希波克拉底誓言的目标,促使现代泌尿科医生寻找微创方法来进行此类手术。1929 年，Young 第一个报告了输尿管镜检查的性能。从那时起，技术得到了发展，以避免开放式外科手术和需要“切石”。泌尿科医生和科学家的一个重要目标是阐明结石形成的病因，以防止结石发作和复发。在肾集合系统、终末集合管的尿液中发现肾结石，或者附着在肾乳头表面或终末集合管的上皮表面 (3-5)。1937 年，Randall 提出肾结石的形成需要“肾结石形成之前的起始病变”（6）。他报告说，在尸检中检查的 429 对肾脏中有 17% 显示“钙沉积在肾乳头的壁和管间间隙中”。他将这些斑块描述为“某种形式的管状损伤的自然修复过程”的结果。在解剖 1154 对肾脏后，Randall 发现 19.6% 的肾脏有至少一个肾乳头钙化病变的证据，65 个肾脏有原发性肾结石附着在乳头状斑块上 (7, 8)。他认为磷酸钙 (CaP) 和碳酸钙的间质沉积物在肾乳头表面生长，形成 I 型结石前病变 (8)，目前称为兰德尔斑 (9)。他还提出，过度的尿过饱和或“分泌过多”会导致结石形成盐结晶和集合管堵塞，形成结石前病变 II 型 (8)，现在称为 Randall 栓塞 (10)。因此，兰德尔提出了形成肾结石的两种途径。一种通过肾实质的变化和兰德尔氏斑块 (RPL) 的形成，另一种则需要改变尿液成分或过饱和和兰德尔栓塞 (RPG) 的发展。
一、兰德尔斑块
1.兰德尔斑块的形态特征
包括 Stoller (9)、Haggitt 和 Pitcock (11)、Cooke (12,13)、Evan (9,14) 和 Khan (4,10,15,16) 在内的各种研究人员已经证明了 RPL 的解剖学证据。尽管结石形成者和非结石形成者的肾乳头都有斑块，但它们在结石形成患者的肾脏中更常见 (7)。Haggitt 和 Pitcock (17) 在肾间质中发现茜素红阳性层状小球，通过 TEM 仔细检查发现，不仅在间质中，而且在集合管的基底膜中也与胶原纤维相关。有趣的是，所有 RPL 都不支持结石形成，因为非结石形成者的肾脏也显示肾间质中存在钙化沉积物 (17)。Cooke 及其同事 (12,13) 检查了 62 个正常肾脏。其中4例间质钙化主要位于髓袢的基底膜，并延伸至髓质间质及周围集合管和血管。Stoller 等人对尸体肾脏 (9) 进行了高分辨率 X 光检查，发现 57% 的肾脏具有上皮下 RPL，其延伸到与集合管和直小血管相关的乳头深处。Evan 及其同事分析了各种结石患者的肾乳头 (18)。他们得出结论，特发性钙结石会附着在上皮下 RPL (19) 上，没有任何细胞损伤、炎症、间质纤维化和管内晶体沉积的迹象。他们假设特发性结石形成者的间质晶体沉积物从 Henle 袢的基底膜迁移到周围的间质中，并与 1 型胶原蛋白结合，融合成“合胞体，其中矿物岛似乎漂浮在有机海中” (18,20)。除了 CaP 晶体，斑块还含有对骨桥蛋白 (OPN) (21,22)、α-抑制剂重链 (23,24) 胶原蛋白 (13,17,25) 和锌 (26) 呈阳性的有机基质。Khan 等人对结石附着部位的 RPL 和肾乳头组织进行了详细扫描 (SEM) 和透射电子显微镜 (TEM) 分析 (16)。斑块表现为一个小突起（图 2A）。SEM 分析表明斑块是球形 CaP 晶体与不同厚度的纤维和其他细胞产品混合的聚集体 (图 2B)。
Figure 2 兰德尔斑块的微观外观。A）。斑块表现为乳头表面的凸起。上皮 (PE) 正在侵蚀暴露上皮下无定形层 (S)。B)。
在乳头状表面上皮下存在与纤维材料混合的 CaP 的球形沉积物。C）。钙化由大泡和小泡（箭头）组成，一些内部含有结晶物质（双箭头）存在于嵌入无定形到粒状到纤维状基质中。D)。由纤维基材包围的同心层压球形单元。E)。由大量黑色沉积物组成的钙化。沉积物中心显示板状单个晶体（箭头）。F）。钙化周围似乎是具有明显条带图案的胶原纤维（箭头）。箭头指向显示串珠外部的钙化胶原纤维。改编自 Khan 和 Canales，2015，Urolithiasis 43 Supplement 1:109–123 (10)。有两种不同类型的间质 CaP 沉积物，它们除了晶体外还包含膜结合囊泡、胶原蛋白和一些不明的纤维状物质 (16)。在一些囊泡中发现了针状电子致密实体，最有可能是成核 CaP 晶体（图 2C）。肾小管的基底膜以及周围的间质中存在直径为 0.5 μm 至 2 μm 的同心层叠球形沉积物（图 2D）。钙化的中心包含无定形至针状或薄板状晶体（图 2E）。其他类型的钙化，通常位于间质和乳头状上皮下，包括与聚集的球状晶体混合的细长链的深色和致密沉积物。一些胶原纤维，特别是在外围，出现钙化（图 2F）。球形晶体的能量色散 X 射线显微分析表明它们含有钙和磷，暗示它们的 CaP 性质。电子衍射分析将晶体鉴定为羟基磷灰石，并且还表明钙化的中心比外围更结晶 (16)。2.兰德尔斑的发病机制：缺氧、活性氧和细胞损伤
Randall 斑块的形成及其向结石病灶的转变发生在至少四个不同的阶段。首先，在肾小管和血管内部和周围的乳头状间质中存在初始晶体沉积，然后是第二阶段的生长和扩张。在第三阶段，覆盖斑块的上皮被破坏，将其暴露在盆腔尿液中。第 4 阶段涉及 CaOx 在斑块上的沉积，其中羟基磷灰石的外层被 CaOx 或在与晶体相关的有机基质上成核的 CaOx 取代。对发病机制的认识大多是基于结石形成者的泌尿特征和人体肾组织的形态学研究。尽管此类观察性研究的结果只能提供一个漫长过程结束时的快照，但它们在发展有关结石发病机制的理论和解释为确定机制细节而进行的实验研究结果方面非常有用。Randall 的斑块形成与低尿量、低尿 pH 值和高尿钙排泄有关 (18,20,27)。磷酸钙晶体要么直接在 Henle 袢的基底膜中形成 (28,29)，要么最初在肾小管的过饱和尿液中形成，然后运输到基底膜或间质中 (30)。Randall 提出斑块的形成与集合管和间质结缔组织的上皮内层损伤有关。钙沉积似乎主要发生在受损上皮的基底膜中，在小管周围形成环状结构。他认为，由肾乳头病理状况引起的磷酸钙和碳酸钙的间质上皮下沉积物侵蚀到乳头表面，形成斑块 (8)。Vermooten 还表明钙在集合管的乳头状间质和基底膜中的沉积与衰老有关（31）。然而，埃文等人没有发现细胞损伤、炎症或间质纤维化的迹象 (19,25,32)。然而，Khan 等人发现钙化与受损的肾小管有关，并表明由于细胞损伤而形成的膜囊泡内开始有晶体沉积 (16)。他们进一步提出损伤和炎症在 RPL 的形成中起着重要作用 (33-35)。Taguchi 等人最近对斑块的研究 (36) 证明 LCN2（脂质运载蛋白 2）、IL11（白介素 11）、PTGS1（前列腺素-内过氧化物合酶 1）、GPX3（谷胱甘肽过氧化物酶 3）和MMD（单核细胞到巨噬细胞分化相关）以及SC12A1（溶质载体家族 12 成员 1) 下调（0.5 倍）和斑块组织中的 NALCN（钠泄漏通道，非选择性）基因。这些基因与激活的丝裂原活化蛋白激酶、Akt/磷脂酰肌醇 3-激酶途径以及参与氧化应激发展和导致肾损伤的促炎细胞因子有关。上述情况基于肾小管上皮在 Randall 斑块的形成中起关键作用。然而，最近的流行病学研究表明，肾血管系统也可能在斑块形成中发挥重要作用 (33,37-39)。Stoller 等人表明，斑块不仅限于 Henle 袢的基底膜，还深入到直小血管的间质和基底膜 (37)。因此，斑块的形成有点类似于肾动脉和毛细血管中的钙化斑块。有证据表明结石形成与衰老和心血管疾病之间存在关联，包括高血压、心肌梗塞、糖尿病、慢性肾病、代谢综合征 (38-40)。特发性 CaOx 结石形成是高血压发展的危险因素。尿酸结石形成者的糖尿病患病率更高。高血压和糖尿病患者形成肾结石的风险更大。此外，组织缺氧、活性氧的产生和氧化应激的发展是与肾脏相关的血管疾病的特征 (34,35,39)。许多临床和实验研究的结果表明，活性氧 (ROS) 可能参与了特发性结石病的发病机制 (35,41,42)。CaOx 结石患者排泄的 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶 (NAG)、β-半乳糖苷酶、α-谷胱甘肽 S-转移酶 (α-GST)、丙二醛 (MDA) 和硫代巴比妥酸反应性物质 (TBARS) 的量显着增加 (41 )，它们是损伤和产生 ROS 的生物标志物。尿液 8-羟基脱氧鸟苷 (8-OHdG)，DNA 氧化损伤的标志物，在结石患者中增加，并与尿 NAG 排泄评估的肾小管损伤呈正相关 (43)。抗氧化缺陷在复发性特发性结石形成者中很常见，并且与结石的存在与否无关 (44)。有人提出，“导致 OS 的肾脏疾病似乎是一个连续的过程。在适当的情况下，一种疾病产生的压力可能会引发另一种疾病”（39）。Scales 等人，2012 年观察到衰老与肾结石风险和患病率之间的关联（图 3）（2）。患病率、肾结石病史和结石病史在 60 岁时更常见（95% CI）。此外，预测肾结石病史的多元回归模型显示，年龄超过 60 岁（95% CI）的比值比为 2.18。一种可能的机制可能是通过糖基化终产物 (AGEs)。
Figure 3 根据 NHANES 对不同年龄和性别的肾结石患病率未经调整百分比的数据分析，患有肾结石的病史随着年龄的增长而增加。与女性相比，这些发现在男性中更为明显，在 60 岁时分别为 19.1% 和 9.4%。（C. Scales 等人，2012 年）AGE 是核酸、蛋白质和脂质非酶糖化和氧化的产物。这一过程已被证明与衰老和病理状况有关，例如高血糖等 (45) (图 4)。
Figure 4 用于形成 NADPH 氧化酶介导的活性氧 (ROS)、血管紧张素受体激活和 TGF-B 表达诱导的 AGE/RAGE 信号通路。
已经提出 TGF-B 是诱导肾脏上皮间质转化 (EMT) 的主要调节剂 (45)。TGF-B 和增加的钙浓度促进间充质细胞向骨软骨细胞的分化 (59)。最近的研究结果表明，AGE 产物的积累可能与糖尿病相关的血管钙化有关 (46)。糖尿病细胞疾病机制包括葡萄糖诱导的活性氧过度形成、通过多元醇途径的葡萄糖通量增加、晚期糖基化终产物的形成和氧化应激 (47)，这导致肾氧合减少和随后的缺氧激活。诱导因素。最终，这一系列事件导致 EMT。这些途径已被证明是涉及 HIF1、TGF-B 和 AQP1 通道表达增加的连锁反应 (48)。这种缺氧途径已被证明会导致慢性肾病 (49, 50)。糖尿病与血管钙化之间的关系被认为涉及活性氧物质，其通过调节 RUNX-2 转录因子诱导血管平滑肌细胞 (VSMC) 转化为成骨表型 (51,52)。糖尿病患者和老年人的晚期糖基化终产物可以促进由 NADPH 氧化酶诱导的活性氧物质介导的血管钙化 (53)。巨噬细胞产生的 IL（白细胞介素）-1β、IL-6、IL-8、（TNF）肿瘤坏死因子-α、TGF（转化生长因子）-β 等细胞因子也诱导 VSMC 转化 (54)。炎症细胞还产生蛋白水解酶，如金属蛋白酶 (MMP)-2 和 -9，它们降解基质并促进钙化 (55-58)。在糖尿病状态下，缺氧介导的促纤维化和促炎分子（如 TGF-B 和 TNF-α）诱导蛋白尿、肾小管间质纤维化、免疫细胞浸润和 EMT 进展为慢性肾病 (48)。经历 EMT 并专门经历成骨细胞分化的肾细胞通过特定的细胞功能变化开始组织钙化过程，例如上皮特征的丧失和获得类似于 VSMC 中所见变化的成骨特征 (59)。这种特殊现象的解释包括高细胞外钙作为 EMT 到成骨细胞分化的关键因素。这种成骨细胞分化被认为是血管和肾脏间质钙化的常见前体（图 5）（48）。此外，糖尿病与尿酸结石发病率较高的相关性是由于肾脏氨生成受损、碱化缺陷和尿液中异常低 pH 值 (60)。
Figure 5 糖尿病（高血糖症）与缺氧高血压之间的关系。
高血压介导的血管紧张素受体活性增加和氧化应激以及糖尿病介导的因肾小管耗氧过多引起的线粒体功能障碍导致组织缺氧的共同途径。结果将包括 TGF-B 的诱导以及其他因素。TGF-B 等因素。TGF-B 将负责上皮-间充质的转化 (48)。在高血压状态下，超氧阴离子 (O2-) 水平增加 10 倍，通过显着增强动物模型中 ATLH 中的 NaCl 重吸收导致 IMI 过饱和。此外，超氧化物水平的增加会导致羟基自由基的产生增加，进而导致对 DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤 (61)。在对高血压大鼠肾脏进行的一项类似研究中，证明毛细血管前分流可降低皮质肾单位的 pO2。自发性高血压大鼠的 pO2 进一步降低，因为 Na+ 运输的氧气使用效率较低（62）。HTN 诱导的缺氧通过上述途径与溶质过饱和有关。RAS 被认为是高血压中缺氧介导的肾损伤。RAS受累的解释与血管紧张素受体增加、氧化应激和毛细血管前氧分流导致肾缺氧有关。高肾需氧量是由于溶质重吸收所需的肾小管耗氧量所致。高血压、血管紧张素 II 和氧化应激的组合引发导致肾损伤和功能降低的事件。肾皮质和乳头尖端之间的渗透压增加了 10 倍以上，携氧能力降低，这被认为是内乳头尖端层状微血管血流变化为湍流的结果。组织缺氧现在被认为是导致慢性肾病的统一途径。肥胖与细胞内缺氧和通过脂肪代谢产生活性氧有关。已经证明缺氧与脂肪细胞因子的失调产生有关。脂肪细胞因子已被确定为与肥胖相关的代谢紊乱的部分原因。研究表明，脂联素 mRNA 在缺氧期间下调 (63)。脂联素是一种脂肪细胞因子。它与预防炎症、动脉粥样硬化以及改善脂质和葡萄糖代谢有关。血管炎症与动脉粥样硬化斑块形成和脂联素之间的联系是通过 IL-10 诱导增加人类巨噬细胞中金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP) 的表达。然后，脂联素通过基质金属蛋白酶 (MMP) 防止血管系统中的组织降解，从而防止动脉粥样硬化斑块破裂和可能的急性血栓形成 (64)。可能是在肾结石中，在肥胖的情况下，内髓质间质缺氧可能通过这种机制导致组织破坏和兰德尔斑块溃疡（图 4、55）。在多种动物模型中也报道了 CaP 在肾髓质间质中的沉积，即 Randall 斑块的形成 (65)。然而，即使在实验性诱导高草酸尿症后，也没有显示出 CaOx 结石在上皮下斑块上生长（66）。尽管如此，这些模型提供了有关斑块形成初始阶段所涉及的各种元素的作用的有趣信息。NHERF-1（钠-氢交换调节因子-1）和 THP（Tamm Horsfall 蛋白）基因敲除的小鼠在肾乳头中产生间质磷灰石斑块，类似于人类斑块 (67)。THP 基因敲除的小鼠也产生管内和间质 CaP 沉积物 (图 6)。
Figure 6 THP 基因敲除的小鼠肾乳头的透射电子显微镜分析，A。Henl环内的钙化沉积物, B)。
3.肾间质钙化
大量有机材料与深色染色的 CaP 晶体混合。NHERF 基因敲除的小鼠是高钙尿症和高磷酸盐尿症，并产生与 Henle 和内集合管环相关的小间质 CaP 沉积物。在它们的 Henle 环的基底膜中也可以看到一些较小的沉积物。88% 的 15 个月大的 THP 基因敲除的小鼠在肾乳头间质中产生大量大量沉积物。由 HA 组成的沉积物围绕 Henle 的细环以及内髓集合管，而不涉及它们的基底膜。小鼠是高钙尿症和低柠檬酸尿症。他们的尿液相对于透钙磷石是过饱和的 (68)。OPN基因敲除的小鼠还在肾乳头中产生间质 CaP 沉积，而不会增加钙、磷的尿排泄 (69)。OPN 无效小鼠的尿液也没有过饱和透钙磷石。有趣的是，THP 和 OPN 都是矿化抑制剂 (70)，具有抗炎作用，并且已在肾间质中发现 (22,71)。ABCC6 基因的靶向消融（负责广泛的动脉钙化）和 ENPP1 基因（编码小鼠外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1）导致迟发性异位矿化，主要表现在皮肤、眼睛和心血管组织。当被置于高磷和低镁的加速饮食中时，这些小鼠在主要限于肾髓质小管和弓状动脉和肾动脉的肾间质中产生广泛的矿化(72)。镁是众所周知的矿化抑制剂 (73)。矿物质沉积物由 CaP 组成，OPN 和胎球蛋白染色呈阳性。OPN、THP、胎球蛋白和其他大分子矿化抑制剂的产生都受活性氧的调节 (74)。斑块形成的发病机制主要被认为是一个物理化学过程 (75)。我们 (76) 以及其他一些人 (77) 提出，Randall 的斑块形成类似于肾脏中的血管钙化，其中当暴露于更高浓度的钙时，血管平滑细胞 (VSMC) 获得成骨表型 (78-80)和磷酸盐（81-84）。成骨细胞特异性基因的表达增加而平滑肌细胞特异性基因的表达减少 (85,86)。骨形态发生蛋白BMP 2 和 BMP 4 以及 Wnt 信号通路通过转录因子 Runt 相关转录因子 2 (RUNX2) 的上调被激活。活性氧物质可能通过调节 RUNX-2 转录因子参与 VSMC 向成骨表型的转化 (51,52)。我们的假设是由异常泌尿环境（如高草酸尿、高钙尿和低柠檬酸尿以及晶体形成）引起的氧化应激会导致肾上皮细胞发生特定变化 (4)。管状细胞失去其上皮特性并变成成骨细胞。我们通过对肾脏中差异表达的基因进行全基因组分析并确定与上皮细胞去分化为骨生成细胞一致的变化，在高草酸尿症大鼠模型中测试了我们的假设。矮小相关转录因子 (RUNX1 和 2)、锌指蛋白 Osterix、骨形态发生蛋白 (BMP2 和 7)、骨形态发生蛋白受体 (BMPR2)、胶原蛋白、骨钙蛋白、骨连接蛋白、骨桥蛋白 (OPN)、基质-gla-蛋白的基因(MGP)、骨保护蛋白 (OPG)、钙粘蛋白、纤连蛋白 (FN) 和波形蛋白 (VIM) 上调，而碱性磷酸酶 (ALP) 和细胞角蛋白 10 和 18 下调 (87)。在 CaP 肾结石的动物模型中，遗传性高钙尿症大鼠，BMP2、RUNX2 和 Osterix 的基础水平在肾内增加，并伴有肾小管内磷酸钙沉积物 (88)。敲除大鼠维生素 D 受体可降低 BMP2、RUNX2 和 Osterix 的表达水平以及肾脏中的 CaP 晶体沉积。许多细胞培养研究支持将肾上皮细胞转化为成骨表型。在 (89) 中，暴露于 CaOx 晶体会增加正常大鼠肾上皮细胞中波形蛋白的表达。在钙化培养基中生长的大鼠内肾髓质集合管上皮细胞产生骨形态发生蛋白阳性的钙化结节 (90)。当 MDCK 细胞在胶原凝胶上单层生长时 (91,92)，30 天后会出现小水泡/圆顶/结节。结节包含针状 CaP 晶体的聚集球晶。在 agr 中生长的 MDCK 细胞产生包围 CaP 晶体的球形集落 (92,93)。因此，斑块和相关的特发性 CaOx 结石形成涉及许多步骤（图 7）。它主要始于过饱和的发展，由于高草酸尿症、高钙尿症和低柠檬酸尿症。可能会或可能不会形成和保留管内 CaOx 晶体。存在上皮/内皮向成骨表型的转化。CaP 磷酸盐晶体沉积在基底侧。在管腔中形成的任何 CaP 都通过吞噬作用或通过管状上皮的损失转运到基底膜/间质中。间隙 CaP 晶体聚集，合并形成钙化前沿。胶原蛋白参与并钙化。前沿不断增长，最终到达乳头状上皮，通过金属蛋白酶的作用破坏乳头上皮。一旦上皮被侵蚀，CaP 就会暴露于肾盂/肾盏尿液。肾盂尿液相对于 CaOx 是亚稳态的，移动相对缓慢，在停滞的地方，促进 CaOx 在暴露斑块表面成核的条件。通过添加更多的晶体，形成了一块附着在兰德尔斑的结石。
Figure 7 Randall 斑块形成和肾结石形成所涉及的各个步骤的示意图。包括高钙尿症在内的管内溶质的过饱和促进小管细胞和上皮向间充质分化的氧化应激；细胞获得成骨样特征并产生 CaP 晶体。晶体从细胞中挤出，聚结并聚集在内髓间质形成兰德尔斑块。斑块的生长通过乳头状上皮诱导侵蚀进入尿腔。溶质过饱和度、非晶体化合物和尿液中的 pH 值将决定最终的结石成分。
二、兰德尔栓塞
1.兰德尔栓塞的形态特征 Randall 栓是结晶性沉积物，堵塞了终末集合管、Bellini 粉尘及其进入肾盂的开口（图 8）。原发性甲状旁腺功能亢进症中的胱氨酸、透钙磷石、CaP 结石，以及原发性高草酸尿症和减肥手术后的 CaOx 结石都被发现附着在 Randall 栓上 (15,18,94)。
Figure 8 带有兰德尔栓塞的人肾乳头。A）。CaOx 结石 (S) 表面暴露，上皮细胞丢失。细箭头指出贝里尼导管的开口。B)。显示导管开口之一的高度放大区域。部分表面上皮 (PE) 仍然完好无损。C）。由单个粗箭头指出的 A. 的高度放大区域。表面上皮 (PE) 正在从下面的石头 (S) 上拉开。D)。石头表面显示单斜板的尖端，如 CaOx 一水合物的晶体。改编自 Khan 和 Canales，2015，Urolithiasis 43 Supplement 1:109–123 (10)。
最近的一项研究 (94) 提供了新的证据，表明即使是一些特发性 CaOx 结石也可能在由于 CaP 管内沉积而形成的 Randall 栓上形成。然而，应该指出的是，还没有人报告过在 Randall 栓上生长的特发性结石。塞子通常暴露于两种不同的泌尿环境，一种浸入盆腔尿液中，另一种浸入管状尿液中。结果，塞子的两侧可能具有不同的结晶成分。我们使用光、扫描和透射电子显微镜对 Randall 栓进行形态学检查，该栓由 CaOx 晶体组成，从患有双侧肾结石的原发性高草酸尿症患者的终末集合管中取出 (15)。石材成分通过 X 射线衍射和能量色散 X 射线微量分析确定。X射线显示双侧鹿角结石。所有宝石均由 CaOx 与少量磷灰石混合组成。发现一颗 1.7×1.5×0.8 厘米的大结石完全嵌在肾乳头内。X 射线衍射分析表明，石头由 29% 的 CaOx 一水合物、62% 的 CaOx 二水合物、4% 的羟基磷灰石和 5% 的有机材料组成。乳头组织显示髓内集合管和贝里尼导管扩张、间质纤维化、局灶性肾小管上皮增生、间质钙化和双折射 CaOx 晶体/小结石的肾小管内沉积。透射电子显微镜显示间质扩大，有肌成纤维细胞、丰富的胶原蛋白、纤维状物质以及 CaP 的电子致密沉积物。细胞降解产物包括具有针状磷灰石晶体的膜结合囊泡同心层叠球晶，与大的间隙 CaP 钙化有关。管状上皮的基底膜显示增厚和分层。一些肾小管上皮细胞出现坏死，线粒体肿胀，内质网囊泡化。在某些部位，管状上皮从基底膜上剥离，而在其他部位，上皮细胞破裂，将其内容物释放到管腔中。因此，这名原发性高草酸尿症患者的肾脏在终末集合管内有 Randall's CaOx 栓，在乳头状间质中有 Randalls 斑块。主要是透钙磷石的 Randall 的透钙石结石形成剂也会对周围的乳头组织造成严重损害。存在扩张的小管，伴有上皮的局部丢失、间质纤维化和散在的间质帽沉积或斑块形成 (95)。
2.兰德尔栓塞的发病机制
Randall 提出栓塞或他称之为 II 型病变是由于过度的尿过饱和和肾小管上皮坏死而形成的。排泄高度过饱和尿液的患者体内存在塞子，这支持了兰德尔的立场。胱氨酸尿症患者在胱氨酸栓上形成胱氨酸结石 (96)。原发性高草酸尿症患者除了形成 CaOx 栓塞外，还会出现 CaOx 结石 (15,18)。如果尿液中含有一种以上盐分而过饱和，则栓子和结石会含有一种以上的矿物质 (18)。栓子的形成部分是由于沉淀盐 (6,7,17) 的过饱和度较高，并且通常与 Randall (7) 指出的肾小管损伤和局灶性炎症有关。使用过量的药物，如三硅酸镁、环丙沙星、磺胺类药物、氨苯蝶啶、茚地那韦等，可导致肾结石的形成 (97)，最有可能是通过堵塞终末集合管。难溶性膳食成分也会在肾小管中结晶并产生肾结石。婴儿配方奶粉中的三聚氰胺导致数千名婴儿形成肾结石 (98)。动物模型研究的结果也支持过饱和是与栓塞形成相关的结石形成的驱动力的论点。轻度高草酸尿症伴随尿 CaOx 过饱和度增加的实验诱导导致 CaOx 晶体在大鼠肾脏的集合管中沉积（图 9）（99）。类似地，由饮食中施用草酰胺引起的尿石症导致草酰胺晶体在尿中排泄并沉积在大鼠肾脏 (100–102) 尿道的终末集合管中。
Figure 9 患有高草酸尿症的大鼠的乳头状尖端。A）。纵向截面的光学显微镜外观显示堵塞集合管 (CD) 的双折射 一水CaOx 晶体, B)。
乳头状尖端的扫描显微镜。表面上皮 (PE) 正在侵蚀，暴露出堵塞 Bellini 管道的 CaOx 沉积物 (S)。管道的开口似乎受损。堵塞不仅涉及晶体形成和生长，这可以通过尿过饱和来解释，还涉及随尿液流动的小管内的晶体滞留。因此，它不仅取决于过饱和度，还取决于管状尺寸、晶体生长速率、尿流量的昼夜变化以及晶体聚集。内髓集合管的内径在 35-60μm 之间，Bellini 导管的内径为 60-100μm (3)。单晶太小而不能堵塞小管 (5)，可能需要连接到管壁 (103,104)，然后与其他晶体 (3) 生长和/或聚集。或者，在肾小球滤液中形成的晶体可能变得足够大而被困在集合管中，特别是在 Henle 长环末端。聚集可以在短时间内增加结晶体尺寸 (105)，据报道，结石患者会排出大的晶体聚集体 (106)。有人提出，在蠕动波的推动下，尿液在集合管中流动（107）。这种运动会导致显着的湍流，增加晶体接触和聚集的可能性 (108)。管腔直径比贝里尼管的开口大得多，这也有助于栓子的形成，后者是窄的和狭缝状的 (104)。尿液可能以不同的速度流过小管 (109)，在上皮表面附近较慢。因此，晶体会以不同的速度移动，在尿流中间更快，而在管状上皮相对较慢。与快速移动的晶体相比，在上皮附近移动的晶体不仅有机会长得更大，而且与上皮细胞的接触时间也会增加。肾小管也向上排出，这会影响晶体运动。考虑到这些流体静力学因素，Robertson 得出结论，在 Henle 环的降支末端形成并靠近管状上皮的晶体可能变得足够大以致被困在管状腔中 (110)。导管堵塞通常与内髓集合管以及肾盂和肾盏中的小结石有关 (15,27)。在患有高草酸尿症 (15) 以及患有尿酸和胱氨酸结石 (27) 的患者中已发现此类结石。导管塞后面的尿液应该是停滞的，并且可能会促进晶体形成和聚集，因为这些患者通常存在高过饱和度。同样，堵塞乳头周围的肾盂尿液也可能停滞，并通过在过饱和尿液中结晶促进结石形成。因此栓子以及与栓子相关的其他游离结石可以通过晶体形成、生长和聚集自由地从尿液中排出。动物模型和组织培养研究表明，晶体对上皮细胞是有害的。受伤的细胞容易支持晶体附着。一旦晶体被保留，随之而来的损伤会加速进一步的结晶和保留，导致更多的结石形成。
结论
有关肾结石病机的理论 结石形成是一个复杂的多步骤过程。已经提出了多种理论来解释基于尿过饱和、结晶抑制剂和血管损伤的结石发病机制。肾结石主要是晶体构造，所有理论都同意结石的形成需要关于结晶成分的尿过饱和 (4,30,111-116)。由于结晶可能导致肾小管阻塞和损伤，影响肾功能，肾脏通常会产生矿化抑制剂 (70,74,117,118)。然而，过饱和度取决于参与结晶的离子的尿排泄增加 (116, 119–123)，但决定了结石是从肾小管腔还是肾间质开始。如上所述，由于管腔中的高度过饱和和结晶，各种结石开始形成。但最常见的肾结石，即特发性草酸钙结石，是附着在磷酸钙的上皮下斑块上形成的。然而，斑块形成所涉及的机制尚不确定。有人提出，斑块始于 Henle 袢的基底膜 (27)，主要是因为高钙尿 (124)。但没有实验证明。啮齿动物的高钙尿不会导致间质斑块的形成 (125-127)。 即使在非结石形成个体 (113,128) 以及栓塞性肾结石的结石患者 (15) 中，Randall 斑块也很常见。也许斑块形成，至少在一些结石患者中，是由堵塞引起的乳头状损伤的结果，继发于管状阻塞。另一种理论提出，斑块继发于肾乳头尖端附近的血管损伤（37）。大多数结石与慢性肾脏疾病如高血压、动脉粥样硬化、高脂血症等有关，这一假设得到了支持。我们之前已经表明，活性氧的产生和氧化应激的发展在特发性结石形成者和慢性肾病患者起作用 (34, 39)。值得注意的是，高血压患者最终会发展为特发性肾结石，而肾结石可能会导致高血压。我们提出了一个结合当前理论的假设 (4,10)。结石形成者的肾上皮细胞在受到钙/草酸盐/磷酸盐的尿排泄增加和/或功能性结晶抑制剂的产生减少或肾脏损伤以及衰老过程具有特别的挑战。活性氧的产生导致肾上皮/内皮细胞去分化为成骨细胞样细胞。CaP 晶体沉积在肾小管上皮/血管内皮基底膜中。CaP 的小球形单元的直径从不到一微米增长到几微米，并扩散到基底膜之外。CaP 球晶聚集并形成更大的沉积物或斑块，这些沉积物或斑块通过在外围进一步添加晶体而增加尺寸。不断增长的斑块与胶原纤维和膜降解产物接触，这些产物也发生钙化 (16)。 间质 CaP 沉积产生局部炎症和纤维化，为进一步钙化提供基质，直到前部到达乳头状表面。尿路上皮很可能通过基质金属蛋白酶的活性、细胞极性、结构和细胞与细胞连接的丧失而被破坏。一旦表面上皮失去完整性，斑块就会暴露在亚稳态的盆腔尿液中，成为结石形成的病灶。存在于肾盂尿液中的大分子由肾上皮细胞响应活性氧产生 (74)，沉积在斑块表面。通过 CaP 的直接转化或脱矿质和 CaOx 的矿化，HA 的表层被 CaOx 取代。或者，或此外，CaOx 晶体直接在沉积在斑块表面的大分子上成核。进一步的生长再次取决于尿过饱和度，并通过晶体成核、生长和外围聚集来实现。