指南共识｜2020肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤-诊断、治疗和随访：ESMO-EURACAN临床实践指...
肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤
临床实践指南
诊断、治疗和随访
编译：陈康
要点
这份更新的《ESMO临床实践指南》为肾上腺癌的治疗提供了关键建议。
作者包括来自欧洲不同机构和国家的多学科专家小组。
对肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤的诊断、分类、治疗和随访均提供了详细的指导。
文本中提供了建议，包括证据级别和建议级别(如适用)。
由于肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤较为罕见，明确建议咨询专家中心。
关键词
临床实践指南
肾上腺癌
诊断
治疗
随访
发病率和流行病学
肾上腺可发生两种不同的原发恶性肿瘤：
肾上腺皮质的肾上腺皮质癌（ACC）和
肾上腺髓质的恶性嗜铬细胞瘤。
这两种恶性肿瘤都很罕见。ACC的估计发病率为每年每百万人中有0.5-2例新病例（Eur J Cancer. 2013;49:2579-2586；World J Surg. 2006;30:872-878 ）。嗜铬细胞瘤是由肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的嗜铬细胞引起的产生儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤。肾上腺外源性者通常被称为副神经节瘤，可合并称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGLs）。检测到的PPGLs发病率通常报告为2-8/年/百万(补充信息：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2099).
所有疑似和证实为ACC或PPGL的患者应在多学科专家小组会议上进行讨论，至少在初步诊断时（最好在手术前）和疾病进展时进行讨论。
第一部分
诊断和病理/分子生物学
每个肾上腺皮质癌ACC(疑似)或PPGL患者都应接受仔细的临床评估，包括：
病史
临床检查
肾上腺激素分泌过多的症状和体征。
有关该主题的更多详细信息，可参阅更全面的指南和评论：
2007嗜铬细胞瘤第一次国际会议临床推荐：Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:92-102
2018欧洲内分泌学会ESE-ENSAT关于成人肾上腺皮质癌指南Eur J Endocrinol.2018;179: G1-G46（译文见公众号内链接：指南共识 l 2018ESE临床实践指南：成人肾上腺皮质癌管理指南（全文）**）
2014美国内分泌学会PPGL指南：J Clin Endocrinol Metab.2014;99:1915-1942（译文见公众号内链接：指南共识 l 2014美国内分泌学会临床实践指南-嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（全文,M）**）
2005关于PPGL诊断、表现和复发风险：J Clin Endocrinol Metab.2005;90:2110-2116
2011肾上腺皮质癌更新：Adrenocortical carcinoma: a clinician’s update. Nat Rev Endocrinol.2011;7:323-335
2004关于肾上腺占位的综述：Endocr Rev. 2004;25:309-340.
激素评估
激素评估的目的是多方面的:
激素测定提供了对肾上腺肿块性质的定位，可用于评估恶性肿瘤的存在；
应始终排除嗜铬细胞瘤，因为这些肿瘤可诱发危及生命的危象，需要在任何干预之前进行具体管理；
肾上腺皮质类固醇大量过渡分泌可影响短期生存率和生活质量(QoL)，需要进行特定治疗以阻断激素过量的影响；
异常激素分泌可作为患者随访的生物学标记；
对于双侧肾上腺巨大肿块，建议对肾上腺功能进行系统评估，以排除肾上腺功能不全。
精确的激素测定详见最近的指南声明：
2018ESE关于ACC的指南Eur J Endocrinol. 2018; 179: G1-G46；中文见公众号内链接：指南共识 l 2018ESE临床实践指南：成人肾上腺皮质癌管理指南（全文）**
2014美国PPGL指南：J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 1915-1942；中文见公众号内链接：指南共识 l 2014美国内分泌学会临床实践指南-嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（全文）**
2016欧洲内分泌学会关于PPGL的随访指南：Eur J Endocrinol. 2016; 174: G1-G10.；中文见公众号内链接：指南共识 l 2016ESE临床实践指南-手术治疗PPGL患者的长期随访（全译文+链接）**
2016欧洲内分泌学会关于肾上腺意外瘤指南：Eur J Endocrinol. 2016;175:G1-G34.；中文见公众号内链接：指南共识 l 2016ESE临床实践指南：肾上腺意外瘤管理（欧+ENSAT）（全，M）**
汇总如下表1。
表1 (疑似)肾上腺或副神经节瘤
相关恶性肿瘤诊断随访
多数指南认为“转移的高风险”适用于满足以下一项或多项标准的所有患者:
肾上腺嗜铬细胞瘤≥5 cm
任何肾上腺外副神经节瘤
已知的SDHB种系突变
血浆甲氧酪胺（3-MT）高于参考上限三倍以上。
一些指南支持在所有PPGL患者中进行功能成像以检测骨转移。
对于所有肾上腺肿块，嗜铬细胞瘤的诊断应通过测量血浆游离或尿分馏MNs进行系统评估（J Clin Endocrinol Metab.2014;99:1915-1942；Eur J Endocrinol. 2016;175:G1-G34）。目前可附加血浆甲氧基酪胺(methoxytyramine，MT，一些第三方实验室已经将其结合到MNs检测中)测量，提供了评估恶性肿瘤可能性的有价值信息（Eur J Cancer. 2012; 48:1739-1749）。在疑似ACC的病例中，推荐进行全面类固醇激素检查，评估葡萄糖、矿物质、性腺和前体类固醇(表1)。关于类固醇代谢谱（多数为质谱法）的内容可见文献：
LC-MS/MS：Clin Chem. 2017;63:1836-1846
HRAMC/MS ：lin Chem. 2017;63:1824-1835
Eur J Endo-crinol. 2018;180:117-12
Horm Cancer. 2015;6:168-175
对于PPGL的定性诊断，目前普遍认为MNs（或+3MT）比儿茶酚胺三项（肾上腺素、去甲肾上腺素和DA）有更高的敏感性和特异性；但从国内部分中心的数据来看，MN是的敏感性仍然只能达到90-95%，意味着会有漏诊的情况，因此，也有第三方提供MNs+3MT+儿茶酚胺三项，甚至CgA的检测，而关于此讨论及血浆CgA的诊断和随访价值可见公众号内链接：指南共识 l 2016ESE临床实践指南-手术治疗PPGL患者的长期随访（全译文+链接）**。
影像检查
为了最好地诊治，肿瘤和潜在转移的充分影像学检查至关重要。对于肾上腺肿块的鉴别诊断，CT和MRI均有效。虽然这些方法不能确定肿块的确切性质，但两者都能够正确诊断良性肿瘤子集--至少在根据现行最佳标准进行诊断时是如此。
良性肿瘤的影像学提示：
在非增强CT中仍为CT值（Hounsfield Unit）≤10是诊断良性肿瘤的单一最佳标准(例如腺瘤)。关于此论点的荟萃分析可见文献：Eur J Endocrinol. 2016;175:R51-R64；但需要注意，在2016年欧洲ESE肾上腺意外瘤指南中提到，有恶性肿瘤病史患者在随访过程中发现的CT值小于10的肾上腺病变有一定恶性几率可能。
延迟增强CT中10或15分钟的快速廓清
使用反相MRI的信号强度损失
[18F]FDG- (PET)/CT的FDG摄取低也提示为良性肿瘤。
大多数ACC在CT或MRI上表现为不均质，静脉注射造影剂后，边缘不规则，固体成分增强不均质。在计划任何手术之前，必须检查局部浸润或肿瘤延伸至下腔静脉，以及淋巴结或其他转移灶(包括肺和肝)。因此，术前需要对胸部、腹部和骨盆进行横断面成像。
对于PPGLs，常规放射学成像对于确定是否存在转移瘤非常重要。然而，CT和MRI均不能用于确定PPGLs是良性还是恶性。恶性肿瘤只能通过正常情况下嗜铬细胞不存在的部位是否存在转移病灶来确定。如果没有此类证据，则应认为所有PPGLs均为潜在恶性，风险取决于以下所列的几个因素。
PPGLs患者可使用多种功能成像模式。适应症有两个方面:
疑似转移或具有推测高转移风险的患者进行恰当的肿瘤分期(例如通过常规成像)；
对无法切除的PPGL病患者评估选择放射性核素治疗。
对于首次适应症的转移风险评估，作者建议存在一项或多项以下标准:
肿瘤大小≥5cm；
任何肾上腺外副神经节瘤；
已知琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚单位B (SDHB)种系突变；或者
血浆甲氧基酪胺（MT）高于参考区间上限三倍以上。
对于转移性PPGLs的影像学诊断，避免将转移瘤与多发性（多源）原发肿瘤混淆很重要，多原发肿瘤常发生于遗传性PPGL综合征患者。此外，局部复发不应误诊为转移。
病理
通常不推荐肾上腺肿瘤活检，原因：
存在肿瘤溢出（种植转移）的风险、
鉴别良性和恶性肾上腺皮质肿瘤的诊断能力差
嗜铬细胞瘤中存在高血压危象的风险。
然而，在有肾上腺外恶性肿瘤病史患者中，可在无任何激素过量的肾上腺肿块中进行活检，以排除或证明肾上腺外恶性肿瘤的肾上腺转移，并在需要进行肿瘤测序的患者中进行活检。
活检和切除标本中肾上腺瘤的病理鉴别诊断主要基于形态学特征，需要有经验的病理学家。
优选应用一组免疫组织化学标记物来帮助诊断；例如：
类固醇生成因子1 (SF1)，或抑制素-α（inhibin-α）、钙网膜蛋白（calretinin）和melan-A(用于鉴别肾上腺皮质肿瘤)
嗜铬粒蛋白A(用于鉴别PPGL)。
酪氨酸羟化酶和突触素（Syn）染色也有助于强调PPGL，但突触素在肾上腺皮质肿瘤中也可能出现阳性结果。
ACC和腺瘤之间的鉴别诊断可能比较困难，因为没有单一标志物指示恶性肿瘤。Weiss引入了使用最广泛的诊断评分，该评分包括九个参数(见下表)。评分≥3分提示恶性肿瘤。此外，Ki-67标记指数作为一种增殖活性标记物可能有用，且对预后非常有帮助(见补充材料)。关于ACC的病理方面的内容：
可见公众号内链接：病理系列 l 肾上腺皮质癌的病理和预后（2017版WHO）**
两篇关于提出Weiss评分最重要的文献：
Am J Surg Pathol. 1984;8:163-169 Am J Surg Pathol. 1989;13:202-206
肾上腺皮质肿瘤Weiss标准
对于嗜铬细胞瘤，也有类似要求；用于提示转移风险的指标包括：
肿瘤大小、
SDHB突变状态、
肾上腺外位置
血浆甲氧基酪胺。
然而，没有一个组织学或免疫组化参数可以预测PPGL病的临床表现。然而，已提出数种组织学评分系统，虽然所有这些评分都有价值，但均未被广泛接受：
PASS评分-2002：Am J Surg Pathol. 2002;26:551-566
2014病理分级：Endocr Relat Cancer. 2014;21:405-414
2017对病理分级系统的评估：PLoS One. 2017;12:e0187398
COPPS-2019：Virchows Arch. 2019;474:721-734
因此，根据目前世界卫生组织(WHO)的分类，所有PPGLs都应被视为具有某种恶性潜能；关于WHO关于PPGL的描述可见：
WHO Classification of Tu-mours ofEndocrine Organs. Lyon, France: IARC; 2017，或
中文见公众号内链接：病理系列 l 肾上腺皮质癌的病理和预后（2017版WHO）**
恶性肿瘤的明确诊断只能通过正常情况下嗜铬细胞组织不存在的部位出现转移(例如肝、骨、肺或淋巴结)，这需要通过病理学或成像，特别是功能成像来综合评估。
分子生物学
ACC和PPGL的分子特征是正在进行研究的一个活跃领域。编码SDHB复合物B亚单位的基因是导致恶性PPGL病最重要的分子因素，所有转移性PPGLs病例中至少有40%携带该基因突变（J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4505-4509）。SDHB失活会降低琥珀酸脱氢酶复合物的功能，导致缺氧诱导途径的激活和以血管生成、生长和促有丝分裂因子表达增加为特征的假缺氧状态（J Natl Cancer Inst. 2013;105:1270-1283.），但也导致DNA超甲基化，据信这进一步驱动了转移性进展。
至少35%的PPGLs是由迄今为止鉴定的18种肿瘤易感基因的种系突变引起的，近年涉及PPGL基因方面的综述：
Endocr Relat Cancer. 2018;25:T201-T219
Endocr Rev. 2017;38:489-515，见公众号内链接：临床内分泌未来篇 l 内分泌肿瘤系列-嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床分子分型（全文+链接）**
Nat Rev Endocrinol. 2017;13:233-247
Horm Metab Res. 2019;51:403-413
Endocr Relat Cancer. 2019;26:539-550
Nat Rev Cancer. 2014;14:108-11
其中导致缺氧诱导因子1α和2α (HIF1α和HIF2α) 稳定的基因突变比其他基因突变具有更高的转移性疾病风险。SDHB基因突变导致PPGL患者转移风险特别高，有报道高达70%（J Clin Oncol. 2005;23:8812-8818）。绝大多数转移性PPGL(包括SDHB突变导致疾病)由去甲肾上腺素能或多巴胺能PPGL发展而来，分泌途径不发达。然而，约10%的少数转移性PPGLs由肾上腺素能肿瘤发展而来，其特征是肾上腺素的产生，表现为血浆或尿甲氧基肾上腺素增加（Eur J Endocrinol. 2015;172:89-95）。
两类情况提示应强调对所有既往切除PPGLs的患者进行长期随访的重要性：
部分转移性疾病可能仅在原发性肿瘤切除多年后才变得明显。
另外，部分患者PPGL手术多年后可能局部复发。
推荐
所有疑似ACC或嗜铬细胞瘤的肾上腺肿瘤患者都应接受仔细临床评估，以了解肾上腺激素过量情况。
所有疑似和经证实的ACC或PPGL病患者，至少在初步诊断时和疾病进展时应进行讨论，理想情况应MDT讨论。
所有疑似ACC患者都需要进行全面的内分泌检查，以确定是否存在糖皮质激素、性激素、盐皮质激素和肾上腺皮质类固醇激素前体的自主过量。
疑似ACC患者的标准影像学检查至少包括腹部CT或MRI和胸部CT(或[18F]FDG-PET/CT) 。
疑似ACC的活检通常不能提供有效信息，应避免进行。
组织病理学上，ACC定义为Weiss评分≥3 。组织学诊断应由经验丰富的内分泌病理学家进行。Ki-67指数有助于对复发风险进行分层。
所有疑似PPGL患者都需要检测血浆或尿甲氧基肾上腺素类（MNs）。对疾病怀疑主要基于：
(I)存在推测为儿茶酚胺过量的体征、症状或其他表现； (ii)肾上腺意外瘤；或 (iii)由于与遗传倾向或PPGLs病史相关高风险而进行常规筛查。 对于所有“转移风险高”(见上文定义)的患者，需进行胸部CT检查和至少一次功能性全身成像，例如除腹部成像外，还建议使用FDG-PET、DOTATATE-PET、碘-123间碘苄基胍([123I]MIBG)闪烁显像。
在大多数情况下，禁止对疑似PPGL病患者进行活检。
恶性PPGLs的定义是存在转移。然而，所有PPGLs均被认为具有某些恶性潜能。
第二部分
分期和风险评估
ACC（肾上腺皮质癌）
在评估疾病阶段时，多数采用欧洲肾上腺肿瘤研究网络(ENSAT)提出的TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分类（Cancer, 115 (2009), pp. 243-250，见下表），因为该系统似乎优于其他分期系统，且经国际癌症控制联盟(UICC)和WHO修改（IARC, Lyon, France (2017)）。如上所述，为了进行正确的分期，至少需要进行胸部、腹部和骨盆CT检查(或FDG-PET/全剂量CT)。最近的数据表明，淋巴结受累则符合IV期而非III期行为。
ACC的TNM分类
[Cancer 2009; 115:243-250]
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ACC，肾上腺皮质癌；ENSAT，欧洲肾上腺肿瘤研究网络；TNM，肿瘤，淋巴结，转移。Cancer 2009; 115: 243-250
总体而言，ACC的预后有限。然而，前瞻性数据表明，在局部II期肿瘤完全切除的患者中，5年总生存率(overall survival，OS)可高达90%（JCEM, 95 (2010), pp. 4925-4932）。在转移性ACC中，中位生存期约为15个月。然而，即使在该组中，也会有一组长期存活病例（Cancer, 115 (2009), pp. 243-250；Ann Oncol, 26 (2015), pp. 2119-2125）。
现已明确，疾病分期和完整切除切缘阴性是ACC目前最重要的预后因素。根据欧洲内分泌学会(ESE)- ENSAT指南，已对预后因素进行了全面的文献检索，仅增殖标志物Ki-67和糖皮质激素过量与预后呈稳健相关性（EJE, 179 (2018),pp. 429-436, 见下表），最近提出许多其他侵袭性和生存率(分子)标志物，但其临床应用需要验证。
ACC中影响个体化诊治的相关参数a
ACC的分子生物学进展
临床内分泌未来篇 l 2019肾上腺皮质癌-基因组学指导临床治疗的价值（全文）**
ACC易感性中，组成型因素包括：
Ø TP53突变 (Li-Fraumeni综合征)、
Ø DNA修复基因突变[MSH2、MSH6、PMS2和MLH1突变；Lynch综合征(LS)]，
Ø 因11p15改变(Beckwith Wiedenmann综合征)
Ø 多发性内分泌肿瘤1型(EN1)
Ø 先天性肾上腺增生
Ø 家族性大肠息肉。
非Li-Fraumeni的种系TP53突变在巴西南部儿童中较为常见[J Clin Oncol 2015; 33:602-609]。目前对ACC患者是否应进行这些罕见综合征的系统筛查存在争议。在儿童ACC中应系统地筛查TP53突变，因为高达80%的病例与组成型TP53突变相关。在成人ACC中，< 5%的病例发现TP53种系突变，而约3%的病例可检测到LS基因突变[Eur J Endocrinol 2018; 179:G1-G46]。
在体细胞水平，已鉴定出约20个基因在ACC中有再现性突变[NatGenet 2014; 46:607-612；J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:E493-502；Cancer Cell 2016; 29:723-736]，包括：
Ø 细胞周期相关基因(TP53、CDKN2A、RB1)
Ø beta-catenin途径相关基因(CTNNB1和ZNRF3)。
值得注意的是，大约三分之一的ACC没有显示出这些基因的突变，而是隐藏着更个体化的体细胞突变。与其他癌症相比，ACC表现出中等负担的体细胞突变[Cancer Cell 2016; 29:723-736]。与组成型DNA修复基因MUTYH突变相关的ACC高突变罕见[J Pathol 2017; 242:10-15]。在最近对11139例肿瘤(包括92例ACC)的分析中，4例ACC(4.4%)表现为微卫星不稳定性(MSI) [JCO Precis Oncol 2017; doi: 10.1200/PO.17.00073]。这些MSI ACC显著高突变(体细胞突变1157 vs. 216；P = 0.01)。
此外，最近的一个病例系列描述15 045例肿瘤中的44例ACC，显示MSI-high (MSI-H)/low (MSI-L)表型19例(43.2%)和2例LS、表型(10.5%) [J Clin Oncol2019; 37:286-295]。鉴于潜在治疗(使用免疫检查点抑制剂)、癌症监测和亲属预防措施的意义，寻找MSI和LS在ACC中可能变得非常重要。ACC的泛基因组学特征确定具有不同结局的不同分子亚型[Nat Genet 2014; 46:607-612；Cancer Cell 2016; 29:723-736]。这种分子分类导致提出了比泛基因组分析更符合临床常规实践的特异性靶向分子检测方法[Eur J Endocrinol 2012; 166:61-67；J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:4511-4523]。然而，这种方法缺乏验证。
PPGL
2017年，WHO提出了PPGL肿瘤分期系统（见公众号内链接：临床内分泌未来篇 l 内分泌肿瘤系列-嗜铬细胞瘤的临床分子分型（PART 03）-WHO2017分类和新建议**）(IARC, Lyon, France (2017))。尽管该分期分类仍有待验证，但多数仍建议使用该系统协调疾病分类，见下表。
PPGL的TNM分类
[WHO classification of tumours of endocrine organs.
IARC: Lyon,France,2017]
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WHO分期 |
定义 |
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I |
T1，N0，M0 |
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II |
T2，N0，M0 |
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III |
T1–T2、N1、M0 T3，N0–M0 N1 |
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IV |
T1-T3，N0–M1 N1 |
当前应以个体化方式评估转移性疾病的风险，同时考虑既往病史以及是否存在肿瘤易感基因的种系突变。
对于首次就诊无任何疾病史或已知突变的患者，原发肿瘤大小和位置，以及生化检测中血浆甲氧基酪胺升高（3MT，如进行了评估）在评估恶性肿瘤风险时似乎都是需要考虑的重要因素。
如上所述，当任何患者出现下列一项或多项标准时，建议确定为“转移的高风险”:
肾上腺嗜铬细胞瘤≥5cm；
肾上腺外副神经节瘤；
已知的SDHB种系突变；或
血浆甲氧基酪胺高于参考区间上限三倍以上。
在这些患者中，进行全身功能成像可能是合理的，特别是对于涉及这四项标准中一项以上的病例。
建议
ACC初始分期应使用ENSAT TNM系统[IV，A]。
应向所有PPGL病患者提供遗传咨询。
第三部分
局部疾病的管理
手术治疗局部疾病
手术是治疗ACC和嗜铬细胞瘤的关键。肾上腺手术应仅由具有相应专业知识和经验的外科医生进行，但对于此类医生的定义缺乏共识，且没有证据表明肾上腺手术特定经验转化为结局改善，因此对于该问题不能有效推荐(Arch Surg, 144 (2009), pp. 1060-1067; EJE, 169 (2013),pp. 83-89; Langenbecks Arch Surg, 397 (2012), pp. 201-207)。ESE-ENSAT指南建议每年至少手术量为6次肾上腺切除术，但首选每年> 20次手术，而这一来自欧洲的建议显然低估了国内外科医生的工作量；但需要注意的一点是，流水线式的模式让国内多数外科医生并没有很好的总结术后随访经验，以及追踪这一领域的进展，因此并未将部分已经形成共识或指南的推荐融入日常实践，盲目自信，盲目追求微创或机器人技术，有时造成的结局是相当严重的。由此，肾上腺专业知识外，以及充分肾上腺肿瘤手术经验缺一不可（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46）；良好的MDT团队是协助外科医生实现上述目标的重要途径。为了获得最佳临床结果，整个手术团队(包括麻醉师)都应接受肾上腺手术方面的良好培训。
ACC局部疾病的手术
当可实现完全切除时，经腹腔入路的开放性手术是所有局部(I-II期)和局部晚期(III期)ACC患者的标准治疗方法(图1)（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46; Br JSurg, 104 (2017), pp. 358-376），切除状态(R0，R1，R2)是ACC预后的主要预测因素。因此，切缘阴性的完全切除(R0切除)是实现长期生存的关键(Dtsch ArzteblInt, 107 (2010), pp. U885-U889; World JSurg, 30 (2006), pp. 872-878)。为了获得局部晚期ACC的R0切除，可能需要切除(部分)邻近器官，如腔静脉壁、肝脏、脾脏、结肠、胰腺和/或胃。如有必要，必须完全整体切除肿瘤块，包括肾上腺周围脂肪和邻近器官，以避免肿瘤破裂或溢出（预示不良结局）(Cancer, 113 (2008),pp. 3130-3136)。局部淋巴结切除术改善肿瘤分期，似乎可带来有利的肿瘤结局(Ann Surg, 255 (2012),pp. 363-369)。
图1 完全切除的ACC治疗
在经验丰富的患者手中，腹腔镜肾上腺切除术在某些小ACC患者中似乎是一种安全有效的手术，此类患者必须明确没有局部侵袭性的证据（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46; Br JSurg, 104 (2017), pp. 358-376），但这仍是一个有争议的问题，因为前瞻性比较研究很少。在当前实践中，肾上腺肿块(如意外瘤)被判断为仅仅是潜在恶性的，通常通过腹腔镜肾上腺切除术。然而，该技术只能在腹腔镜肾上腺手术经验丰富的中心进行，在这些中心，严格遵守肿瘤外科治疗原则，并应进行病例的前瞻性登记（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46; Br JSurg, 104 (2017), pp. 358-376）；由于ACC预后不能依赖于术者在手术中的信心，进行前瞻性登记的目的之一也能给予术者以预后的反馈，获得更多手术因素与预后联系的经验。当前文献中没有证据表明经腹腔入路比腹膜后入路优越。如果在腹腔镜手术期间发现周围组织受累，或存在溢出、包膜损伤或不完全切除的风险，则需要立即转换为开放入路(Br JSurg, 104 (2017), pp. 358-376)。
由于激素分泌过多可增加围手术期并发症风险，因此采取措施预防术后肾上腺危象或不足十分重要。对于所有明显或“亚临床”糖皮质激素过量的患者，氢化可的松应需要在手术期间(例如150mg/天)和术后给药（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46）。激素分泌过多，特别是皮质醇过多，可能预示着肿瘤完全切除后复发的风险增加(EJE, 179 (2018), pp. 429-436; EurUrol, 65 (2014), pp. 832-838)。
ACC局部疾病的辅助治疗
超过半数接受肿瘤完全切除的ACC患者存在复发风险，且常伴有转移。这种侵袭行为为使用辅助治疗提供依据。几十年来，米托坦一直是ACC治疗的参考药物，在ACC手术切除后，也越来越多地用于辅助治疗。然而，这种方法的价值仍是一个有争议的问题，因为对足够样本的治疗组和对照组患者队列进行比较的研究凤毛麟角（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46）。所有研究都具有回顾性，可能会因基于预后的治疗选择而混淆，从而导致组间预后因素失衡。对207名患者(包括88名米托坦患者)进行的一项研究发现，辅助米托坦与更差的无复发生存率(RFS)有关（J Am Coll Surg, 222 (2016), pp. 480-490）；然而，选择米托坦组可能是因为复发风险较高，这种偏倚在多变量分析中不能完全调整。
支持辅助使用米托坦的最佳证据可能来自一项多中心、病例对照研究，该研究通过比较在采用两种不同治疗策略的中心接受治疗的患者组，规避了混杂因素。该研究涉及177例患者，其中47例在意大利参考中心接受随访，这些中心对所有根治性ACC系统地采用了辅助米托坦。55名意大利患者和75名德国患者在未给予米托坦辅助治疗的机构中接受了随访（N Engl J Med, 356 (2007), pp. 2372-2380）。最近该队列更新了结果，证实与术后未接受治疗的患者相比，接受米托坦治疗的患者RFS延长（JCEM, 102 (2017), pp. 1358-1365）。
最近的两项荟萃分析报告辅助米托坦治疗降低复发和死亡的风险（EJE, 179 (2018),pp. G1-G46；Biomed ResInt, 2018 (2018), p. 9362108 ）。在两项分析中，与米托坦相关过意在OS方面是显著的，而仅在一项研究中对RFS是显著的（Biomed ResInt, 2018 (2018), p. 9362108）。另一项回顾性多中心研究表明，在肉眼观察的根治性手术后接受辅助米托坦治疗的患者中，血米托坦浓度≥14 mg/l与RFS延长相关（EJE, 169 (2013),pp. 263-270）。基于这些结果， 最近关于ACC治疗的ESE-ENSAT指南建议，应给予具有高复发风险(III期，或R1-RX切除，和/或Ki-67指数＞10%)的患者辅助性米托坦（EJE, 179 (2018),pp. G1-G46）。而对于满足以下所有标准的患者，必须在个体化基础上讨论辅助治疗:I期或II期疾病，经组织学证实的R0切除+，且Ki-67在≤10%的肿瘤细胞中表达；这定义了低复发风险类别(图1)（EJE, 179 (2018),pp. G1-G46）。对于这些患者，仍在进行旨在测试米托坦辅助治疗疗效的随机ADIUVO试验（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00777244），结果尚未见。
没有关于辅助米托坦治疗的最佳持续时间数据；然而，多数实践中给予辅助性米托坦至少2年，因为预计在此时间范围内疾病复发的频率最高。另外，有意见认为，鉴于5年后ACC复发率较低，由此5年后无需继续辅助米托坦治疗。
辅助放射治疗(RT)能够降低局部复发风险，但不能防止远处复发，因此不会影响OS（EJE, 179 (2018),pp. G1-G46）。因此，在部分III期ACC和/或R1或RX切除患者中，将米托坦与RT相关联是合理的，但这种联合会增加毒性。
细胞毒性药物的辅助使用在ACC中尚未得到很好证实。然而，一些中心开始使用细胞毒性药物(例如顺铂加依托泊苷)治疗，该方法正在一项随机试验中进行研究(NCT03583710)。
关于米托坦的特殊考虑
米托坦用药难以管理，具有长半衰期、剂量限制性毒性和窄治疗窗。总结米托坦治疗关键特征见下表（2018ESE关于ACC的指南）：
米托坦的管理
CYP3A4，细胞色素P450 3A4；fT4，游离甲状腺素；GGT，γ-谷氨酰基转移酶；GOT，谷氨酸草酰乙酸转氨酶；GPT，谷氨酸-丙酮酸转氨酶；HDL，高密度脂蛋白胆固醇；LDL，低密度脂蛋白；SHBG，性激素结合球蛋白；TSH，促甲状腺激素。
文献中文译文：（指南共识 l 2018ESE临床实践指南：成人肾上腺皮质癌管理指南（全文）**）FassnachtM, Dekkers OM, Else T et al. European Society of Endocrinology ClinicalPractice Guidelines on the Management of Adrenocortical Carcinoma in Adults, incollaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. EJE2018; 179: G1-G46
PPGL
与ACC一样，手术切除肿瘤是PPGLs的一线治疗方法(图2)。然而，腹腔镜/微创手术通常是切除肾上腺和肾上腺外PPGLs的首选技术，因为局部浸润罕见，包膜破裂的可能性似乎不如ACC常见。然而，很明显，切除应该完全，如果存在腹腔镜手术无法实现的风险，则应采用开放入路。
在PPGL患者中，手术期间暴露于高水平的循环儿茶酚胺可导致高血压危象和心律失常。因此，所有PPGL病患者应至少在术前10-14天进行术前准备（JCEM, 99 (2014), pp. 1915-1942）。治疗的血压目标为仰卧位＜130/80 mmHg，直立位收缩压优选＞90 mmHg。非竞争性α-肾上腺素受体拮抗剂酚苄明是传统上最常用的肾上腺素能阻断剂。标准起始剂量可为10 mg，每日两次，随后几天进行调整。或者，多沙唑嗪(一种竞争性和选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂)也可起到类似的作用。如果未达到目标血压，可使用钙拮抗剂(缓释硝苯地平)或甲硝苯地平。β肾上腺素能受体阻断适用于发生快速性心律失常的患者，但在α受体阻断之前不应开始。
图2 完全切除的PPGL治疗
考虑到术中血流动力学迅速变化的可能性，在整个手术过程中，持续监测动脉和中心静脉压至关重要。虽然当前常用挥发性麻醉剂不是高血压危象的诱因，但这种危象可由外科手术过程中的其他操作诱发(例如插管、腹膜气腹、直接触诊PPGL)或使用某些药物(例如阿片类药物、苯二氮卓类药物（Drug Saf, 30 (2007), pp. 1031-1062）。因此，强烈建议在诊断为产生儿茶酚胺的肿瘤（PPGL）时，由经验丰富的麻醉师进行监督麻醉。术中高血压可用硫酸镁、静脉注射α-肾上腺素受体拮抗剂(如酚妥拉明)、钙拮抗剂和/或硝普钠或硝酸甘油。心动过速可通过静脉β-肾上腺素能受体阻滞剂(如艾司洛尔)。术前一天输注盐水可预防术后低血压。如果发生这种不良事件，应积极治疗。通常充分的补液和便秘治疗是术前管理的重要部分。术后护理还应关注血糖水平，因为低血糖可能发生在儿茶酚胺水平降低之后。恶性嗜铬细胞瘤的减瘤手术(R2)可通过减少肿瘤负荷和控制激素分泌过多来改善生活质量和生存率[V，B]。
尽管存在复发风险，但尚未确定PPGLs辅助治疗的适应症。在一项171例患者手术切除后随访研究中，29例(17%)患者有复发或新发肿瘤，其中15例(9%)为恶性肿瘤（JCEM, 90 (2005),pp. 2110-2116）。
推荐
ACC
由有肾上腺和肿瘤外科经验的外科医生对所有疑似ACC的肾上腺肿瘤进行完全整切除对潜在治愈有重要意义。开放手术是标准治疗方法，但对于<6 cm且无局部浸润证据的肿瘤，如果外科医生有足够的经验，腹腔镜肾上腺切除术是合理的。
此外，有建议进行局部淋巴结切除术。
所有自主皮质醇分泌的患者都需要接受围手术期氢化可的松替代治疗[V，A]。
对于复发风险高(III期，或R1-RX切除，和/或Ki-67指数> 10%)的患者，建议使用辅助米托坦治疗[IV，B]。
对于复发风险低(I/II期，R0切除，Ki-67指数≤10%)的患者，必须个体化讨论辅助治疗[V，B]。
接受R1或RX切除或处于III期[IV，B]的患者中，建议仅在个体化基础上(在米托坦治疗基础上)考虑辅助RT。
完全切除后，影像学检查建议每3个月进行一次，持续2年，然后每3-6个月进行一次，至少再持续3年[V，B]。
PPGL
经验丰富的外科医生可以在腹腔镜下安全地切除大多数PPGLs[V, A]。
术前，应使用α阻断剂治疗患者10-14天(例如酚苄明[V，A]。
围手术期激素、葡萄糖、电解质、心脏和液体/血压异常的细致管理是患者诊治的重要组成部分。
对切除PPGL的患者应定期随访至少10年(种系突变患者需终身)。多数建议在大多数患者中只对MNs进行每年复查，但部分建议除MNs外还应进行常规成像。
第四部分
晚期/转移性疾病的管理
晚期/转移性ACC
晚期ACC患者的预后有限，5年OS ＜15%。然而，有几项研究强调生存率的显著异质性。实际上，较长的生存期已有报告，尤其是在可切除的低转移性疾病患者中，至复发之间的间隔时间较长（EJE, 158 (2008),pp. 911-919；HormCancer, 2 (2011), pp. 363-371）。
通常晚期/转移性ACC患者的一线治疗为米托坦单药或米托坦联合化疗(chemotherapy ，ChT)。在部分特定患者中，除全身治疗外，还应采用手术和局部治疗(下图)。该治疗的目标是控制肿瘤生长、控制激素过度分泌相关症状并延长生存期。
晚期ACC治疗流程
现已明确，疾病分期和完整切除切缘阴性是ACC目前最重要的预后因素。根据欧洲内分泌学会(ESE)- ENSAT指南，已对预后因素进行了全面的文献检索，仅增殖标志物Ki-67和糖皮质激素过量与预后呈稳健相关性（EJE, 179 (2018),pp. 429-436, 见下表），最近提出许多其他侵袭性和生存率(分子)标志物，但其临床应用需要验证。
ACC中影响个体化诊治的相关参数a
最近ENSAT网络的一项研究试图确定晚期疾病患者预后因素。由此，根据改良的ENSAT (mENSAT)分类重新定义分期（AnnOncol, 26 (2015), pp. 2119-2125），考虑了肿瘤器官数量，与以下四个GRAS标签下分组的参数一起，具有主要的预后作用:
肿瘤分期，
原发肿瘤的切除状态，
年龄
肿瘤相关或激素相关症状。
基于这些结果，引入了风险分层（EndocrinolMetab Clin North Am, 44 (2015), pp. 411-434）。但这种新的风险分类在完全应用于临床之前，尚需要在其他研究中进行确认。
关于复发性/晚期ACC的全身治疗见下表：
复发性/晚期ACC的全身治疗
一线治疗
考虑将患者纳入临床试验(www.clinicaltrial.gov)
米托坦单药治疗，有关管理的详细信息，请参见前表
EDP-M
考虑局部治疗
其他治疗方案
考虑将患者纳入临床试验(www.clinicaltrial.gov)
考虑局部疗法
吉西他滨联合卡培他滨[Endocrine-RelatedCancer 2010; 17:445-453.；J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:4323-4332]
STZ-M [N Engl J Med 2012; 366:2189-2197]
米托坦单药治疗
米托坦是欧洲药品管理局(EMA)批准的唯一一种治疗局部晚期不能手术和转移性患者的药物(见上表)；然而，缺乏随机对照前瞻性试验。转移性ACC的应答率在13%-35%之间，但这些数据大多来自回顾性系列研究，包括20世纪60年代在应答标准方面发生变化时的研究。有关米托坦治疗的详情，见下表。
米托坦的管理
由于米托坦达到治疗浓度范围的潜伏期，米托坦单药治疗适用于肿瘤负荷低和/或相对惰性疾病的患者(即预后参数有利患者)。而在疾病进展时，应将化疗（依托泊苷、阿霉素和顺铂，EDP)联合应用于米托坦单药治疗[I，A]。
细胞毒性ChT（化疗）
基于FIRM-ACT试验结果[I，A]，建议一线使用时，联合EDP和米托坦(EDP-M)(见上图，上表)。在包括304名患者的III期随机试验中，接受EDP-M治疗的患者的无进展生存期(PFS)明显优于接受链脲佐菌素加米托坦治疗的患者[5.0月 vs. 2.1月， HR 0.55，95%CI0.43-0.69，P < 0.001]（N Engl J Med, 366 (2012), pp. 2189-2197）。然而，OS的未达显著性差异(14.8月 vs.12.0月，HR 0.79，95% CI 0.07)。但在不能接受二线治疗的患者中观察到了EDP-M组的生存优势。对于不适合EDP-M的患者，可选择米托坦联合依托泊苷和顺铂[V，B]（Cancer, 88 (2000), pp. 1159-1165），或米托坦联合顺铂[V，B]（J Clin Oncol, 11 (1993), pp. 161-165）。
在二线使用时，EDP-M失败后，治疗方案有限（Exp Clin Endocrinol Diab, 127 (2019), pp. 109-116），应首先考虑将患者纳入临床试验。大多数晚期ACC患者仍处于良好的临床状态，但急需寻求治疗。在没有试验的情况下，可能的选择是吉西他滨（gemcitabine）联合卡培他滨（capecitabine）（JCEM, 102 (2017), pp. 4323-4332；Endocr Relat Cancer, 17 (2010), pp. 445-453）或链脲佐菌素（streptozocin）(见上表)（N Engl JMed, 366 (2012), pp. 2189-2197）。对于两种治疗，PFS的中位值很短，在2-4个月之间。米托坦治疗有时与二线治疗联合继续。但是，必须根据对药物的耐受性及其对激素分泌的影响与患者进行讨论。停用米托坦的最佳时间是有争议的，需要与患者讨论；另外即使应用了“治疗性”药物浓度或最高耐受剂量仍为进展性疾病时，也需要与患者单独讨论。
手术和局部治疗
如果完全切除所有肿瘤病变是可行的，则可能建议对所有寡转移ACC患者进行手术，包括原发肿瘤手术[V，B]（EJE, 179 (2018),pp. G1-G46）。此外，病程呈惰性或处于治疗控制下的患者可能符合手术条件。对于全身治疗导致客观反应或长期稳定疾病的所有患者，也值得考虑手术或其他局部治疗[V，B]（Endocr RelatCancer, 12 (2005), pp. 657-666；World JSurg, 38 (2014), pp. 1318-1327）。严重症状性激素过量的罕见病例，在尝试使用速效抗分泌药物(如甲吡酮)和米托坦（Endocrine, 61 (1) (2018),pp. 169-172）和局部治疗联合控制症状后，也可能需要进行减瘤性切除[V，B]。在这些患者中，明确建议术后使用米托坦[V，A]。局部治疗[例如RT、化疗栓塞、射频消融(RFA)]也应针对所有晚期寡转移性ACC患者进行讨论[V，B]。
如果ACC手术后复发，必须解决两个关键问题:
自切除后的时间间隔是多少？
是否是进行米托坦治疗期间复发(是否为有效血药浓度)？
如果无疾病间隔时间超过12个月，且再次完全切除/消融R0似乎可行，则明确建议进行手术或其他局部治疗[IV，A]（J Surg Oncol, 105 (2012), pp. 709-713；JCEM, 98 (2013), pp. 181-191）。但是，如果此时间间隔< 6个月或完全切除/消融不可行，则治疗选择似乎是EDP-M提供，特别是如果复发发生在米托坦治疗期间且达到治疗浓度时[IV，A]。
分子靶向治疗和免疫治疗
在涉及晚期ACC的小型II期试验中，已将几种酪氨酸激酶抑制剂(TLI)作为二线治疗方法进行研究(见综述或者指南Endocr Rev, 35 (2014), pp. 282-326；EJE, 179 (2018),pp. G1-G46)。然而，结果未能显示出显著治疗效果。此外，胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂林西替尼（linsitinib）在一项多中心安慰剂对照III期试验(GALACTIC试验)中进行评价，未能改善已接受全身性抗肿瘤治疗的晚期ACC患者的PFS或OS(Lancet Oncol, 16 (2015), pp. 426-435)。
ACC中使用免疫检查点抑制剂的首次(小型)试验结果不一致，PFS中位时间分别为1.8、2.1、2.6和6.75个月(J Clin Oncol, 38 (2020), pp. 71-80; J Immunother Cancer, 6 (2018), p. 111; J Immunother Cancer, 7 (2019), p. 253; JCEM, 104 (2019),pp. 6193-6200)。然而，在另一项针对39名患者的研究中，疾病控制率为52%，OS中位时间几乎达到25个月，这清楚地表明至少有一部分患者会从这种治疗方法中获益（J Clin Oncol, 38 (2020), pp. 71-80）。
激素过量管理
除了恶性疾病的后遗症外，显性皮质醇增多症患者还会出现免疫抑制、糖尿病和肌无力，这些症状会显著影响生活质量。同样，雄激素严重过剩可能会显著损害女性健康。因此，建议采用药物治疗来控制激素过量[V，A]。米托坦通常能够减少类固醇过量情况，但其疗效往往会延迟数周。在这种情况下，类固醇生成酶抑制剂，如甲吡酮或酮康唑，可能是有价值的（但国内未上市）[V，B]。甲吡酮是一种耐受性良好的药物，其代谢和消除不会因合用米托坦而改变。因此，它可以与米托坦和细胞毒性ChT联合安全给药（Endocrine, 61 (1) (2018),pp. 169-172）。也可以讨论包括肝栓塞在内的局部治疗。所有临床上明显激素过量的患者都应由有这些内分泌问题经验的医生进行管理。
推荐小结
ACC
对于大多数转移性ACC患者，建议采用米托坦单药或米托坦联合ChT一线治疗；EDP-M是首选的一线治疗方案。
在部分特定患者(例如低肿瘤负荷和/或更惰性疾病)，米托坦单一治疗是合理的。
在部分特定患者人群中，除全身治疗外，还应采用手术和局部治疗。
只有当所有肿瘤病变都可以切除时，手术才是优选治疗。
局部治疗(例如RT、RFA、冷冻消融、微波消融、化疗栓塞)对晚期ACC的治疗有价值，需要个体化选择治疗方法。
晚期/转移性PPGL
转移性PPGL的治疗策略主要旨在控制儿茶酚胺分泌过多和肿瘤负荷，因为没有治愈性治疗方案。治疗选择包括随访观望(包括控制高血压的α受体阻滞剂)、局部治疗、放射性药物制剂、全身ChT和分子靶向治疗(图4，下表：恶性PPGL治疗方案)。应在多学科专业环境中逐一病例讨论此类选择。在证明特定治疗干预的合理性时，应始终考虑患者的生活质量；尤其是当前没有任何已公布的干预措施随机试验和已证明的对生存率的影响的情况下。实际上，由于一定比例的患者其病程呈惰性（JCEM, 98 (2013),pp. 4006-4012），对于无症状、肿瘤负荷低-中等且无任何肿块局部并发症的患者，倾向于积极监测。在这些患者中，治疗相关的不良事件可能超过治疗的任何益处。
图4 晚期PPGL治疗
表：恶性PPGL治疗方案
考虑将患者纳入临床试验(www.clinicaltrial.gov)
[131I]MIBG治疗a
剂量:200–300 mCi(7.4–11.1GBq)
间隔时间:每2-4个月(或如果病情稳定，仅在进展时)
周期数:取决于毒性(仅在稳定的情况下，不超过4个周期似乎是合理的)
90Y-DOTATOC或177Lu-DOTATATE治疗剂a
剂量:200 mCi (7.4 GBq)
间隔时间:每2-4个月(或如果病情稳定，仅在进展时)
周期数:取决于毒性(仅在稳定的情况下，不超过4个周期似乎是合理的)
CVD治疗方案
每21天:
环磷酰胺750 mg/m2
长春新碱1.4 mg/m2(最大2mg/周期)
达卡巴嗪600 mg/m2
(仅在稳定情况下，不超过6个周期似乎是合理的)
替莫唑胺
每28天
200 mg/m2(口服)，第1-5天
(仅在稳定的情况下，不超过6个周期似乎是合理的)
舒尼替尼
连续治疗37.5mg/天（口服）
手术
尽管治愈转移性PPGLs的可能性很小，但应根据具体情况考虑手术切除原发肿瘤或转移性病变。减瘤手术可以通过减少儿茶酚胺的分泌来改善症状和潜在的预后（Ann Surg, 268 (2018), pp. 172-178）。其他局部治疗可用于转移瘤患者，如RT、RFA或化疗栓塞。局部措施对于预防骨相关事件也很重要（JCEM, 98 (2013), pp. 1492-1497）。但是，与任何侵入性手术一样，局部消融可能导致大量肿瘤性儿茶酚胺释放，从而导致高血压并发症；因此，需要与手术干预(见上文)相同的药物准备（Endocrine, 59 (2018),pp. 547-554）。
放射性核素治疗
放射性核素治疗是一种有效的治疗方法，[131I]MIBG是最常用方法之一，放射性核素剂量范围为5.5-38 GBq (150-1000 mCi)。根据诊断扫描结果，约50%患者符合[131I]MIBG治疗条件。已发表数项关于[131I]MIBG治疗疗效的研究(Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 3 (2007), pp. 92-102)，大多为回顾性研究，仅有两项为前瞻性II期试验(J ClinOncol, 27 (2009), pp. 4162-4168; J NuclMed, 60 (2019), pp. 623-630)。在这两项试验中，根据实体瘤应答评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours），在23%的病例中观察到客观应答。已有报告称应答者的长期生存率超过6年，但在大多数研究中，进入研究时是否为进展性疾病并非预设。客观反映主要针对患者软组织转移进行观察。在16%-83%的患者中报告了3-4级毒性，主要是血液学毒性，包括骨髓增生异常综合征，尤其是高活性剂量(J NuclMed, 60 (2019), pp. 623-630; Nat Clin Pract EndocrinolMetab, 3 (2007), pp. 92-102)。对于在所有不能切除、进行性PPGL或高肿瘤负荷的肿瘤病变中表现出[123I]MIBG摄取旺盛的患者，可将[131I]MIBG治疗视为一线方法[III，A]。
另一种方法是肽受体放射配体（PRRT，peptide receptor radioligand therapy）治疗，使用同位素标记的生长抑素类似物递送细胞毒性放射性核素。基于生长抑素的成像可检测到80%以上的PPGLs(J NuclMed, 60 (2019), pp. 369-376)。
在PET示踪剂摄取量高的患者中，如镓-68(68Ga)标记的生长抑素类似物(如 [68Ga]DOTATATE或DOTATOC或DOTANOC)，使用钇-90标记的[90Y]DOTATOC或镥Lu-177标记的[177Lu]DOTATATE的治疗可能与基于MIBG的治疗类似有效，但已发表的研究/病例系列数量有限[V，B]( JCEM, 102 (2017), pp. 3278-3287)。两种放射性核素方法均可重复应用(最小时间间隔为3-4个月)。然而，随着时间的推移，毒性经常成为一个限制因素，每隔一次治疗后应重新评估获益。
全身性ChT（化疗）
系统性ChT可被视为部分PPGL患者的一线治疗，如这些患者没有明显的放射性示踪剂摄取，或进展迅速，伴有高肿瘤负荷或有高度症性[IV，B]。ChT联合环磷酰胺（cyclophosphamide）和达卡巴嗪（dacarbazine）治疗方案联合长春新碱(CVD)和/或阿霉素(CVDD或CDD)是研究最多的治疗方案（Clin Endocrinol (Oxf), 81 (2014),pp. 642-651）。在迄今发表的最大研究中(n = 52名患者)，40%接受CVD、CDD或CVDD治疗的患者有临床获益，其中25%的病例出现肿瘤缩小（Cancer, 118 (2012), pp. 2804-2812）。根据回顾性数据，替莫唑胺(达卡巴嗪的口服替代品)似乎与以往polyChT治疗方案一样有效（Int JCancer, 135 (2014), pp. 2711-2720）。这些研究表明，SDHB突变尤其对替莫唑胺（temozolomide）敏感，原因与MGMT （O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶）启动子的甲基化相关。此外，最近病例报告提供的证据有限，无法证明替莫唑胺节拍化疗作为二线疗法也有效（Clin Med Insights Oncol, 12 (2018)）。
靶向疗法
关于抗血管生成药物在恶性嗜铬细胞瘤，特别是具有SDHB基因突变的嗜铬细胞瘤中的潜在疗效，有一定的理论依据和一些证据（EndocrPathol, 23 (2012), pp. 34-42）。舒尼替尼是一种强效TKI药，包括血管内皮生长因子受体(VEGFRs)1和2、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β、KIT、FLT3和RET，是PPGL研究最多的靶向治疗药物。除涉及舒尼替尼的几个令人印象深刻的病例报告外，还有一个包含17例进行性转移性PPGL患者的回顾性系列（JCEM, 97 (2012),pp. 4040-4050）。在14例可评估患者中，3例有部分缓解(21%)，5例病情稳定(36%)。中位PFS为4.1月，OS为27月。由于高血压是PPGL的关键特征，也是舒尼替尼的主要不良事件，因此需要特别注意处理该问题。目前有几个正在进行的舒尼替尼试验，包括一个在恶性PPGL患者中评估舒尼替尼的随机、安慰剂对照试验，现已停止招募(FIRST-MAPPP试验，NCT01371201)。
一项涉及七名患者的帕唑帕尼（pazopanib）II期研究(研究因入组不佳而关闭)报告确认部分缓解(17%，持续2.4年)，PFS和OS的中位值分别为6.5个月和14.8个月（Endocrine, 57 (2017), pp. 220-225）。
推荐
PPGL
没有治愈性治疗方案，治疗方案包括随访监测、局部治疗、放射性药物制剂、全身ChT和分子靶向治疗。
在部分特定患者(例如具有低肿瘤负荷而没有相关症状)，则优选监测-随访策略(包括控制高血压的α阻断剂)。
对于所有转移性PPGL患者，需要考虑(减瘤)手术治疗。
在具有相关症状、高肿瘤负荷或进行性疾病的患者中，局部治疗、放射性药物制剂(例如[123I]MIBG [III，A]或放射性标记的生长抑素类似物[V，B])或全身性ChT[IV，B]应根据具体情况而定。对无法手术治疗的疾病患者的随访应在第一年内每3-6个月进行一次(影像学检查加MNs检查)，然后据情况进行调整。
第五部分
随访、长期意义和生存率
ACC和PPGL以监测策略为重点的研究缺乏。其他小组近期建议可提供参考（EJE, 179 (2018), pp. G1-G46；EJE, 174 (2016), pp. G1-G10，比如：指南共识 l 2016ESE临床实践指南-手术治疗PPGL患者的长期随访（全译文,M）**）。对于局部晚期或转移性疾病，OS和至进展时间（time-to-progression）是最重要的终点，应答率和治疗毒性是次要终点。进展时间（time-to-progression）、ORR和治疗毒性指导个体患者的临床决策；在治疗期间应定期使用CT和/或MRI和实验室检查对其进行评估(补充文件)。对于选择完全姑息治疗的患者，不建议进行系统成像。缺乏关于ACC和PPGL的长期影响、患者经验、心理影响和康复效果的信息。至少，对生存者的具体管理应基于个人需求和意愿。
指南方法
本临床实践指南由ESMO与EURACAN(欧洲罕见成人实体癌参考网络)合作制定。本临床实践指南是根据《临床实践指南制定的ESMO标准操作程序》(http://www.esmo.org/Guidelines/ESMO-Guidelines-Methodology)制定。旨在为ACC和PPGL的诊断、治疗和存活提供标准方法。根据欧洲多学科专家目前在这些极其罕见疾病管理方面的共识，建议的干预措施旨在与“标准”方法相对应。代表包括有ESMO学院（ESMO Faculty）以及欧洲委员会内分泌肿瘤领域（Endocrine Tumour domain of EURACAN）、欧洲内分泌肿瘤研究中心（ENSAT）和欧洲罕见内分泌疾病参考网络(the European ReferenceNetwork on Rare Endocrine Conditions ，Endo-ERN)的专家。
被视为获益的实验性干预被标记为“研究性”。只要有一些支持证据(尽管不是决定性的)可用，就可以向单个患者提出其他非标准方法，作为不确定条件下患者-医生共享决策的“选项”。流程伴随着文本，涵盖疾病的主要典型表现，并在整个文本中为用户提供指导。相关文献已由专家作者选定。已使用补充表S10中所示的系统应用了证据水平和推荐等级，该系统可在https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2099声明中获得，专家认为无分级的标准临床实践是合理的。这份手稿已经过匿名同行评审。
致谢
ESMO指南委员会感谢ESMO学院和其他专家对这些ESMO临床实践指南进行了批评性评论。还感谢欧洲癌症患者联盟和以下患者组织的审查: BijnierNET/AdrenalNET。
资金
没有收到用于编写这些准则的外部资金。生产成本由ESMO从中央基金中支付。
陈康 2021.09
全文约20000字
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你
CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？