新冠病毒出现潜在“耐药性”基因突变，对控制疫情有何影响？
▎药明康德内容团队编辑
日前，丹麦政府宣布，将杀掉全国水貂农场中的超过1700万头水貂，以预防新冠病毒突变株的潜在传播。并且，至少有12人被这一名为“cluster 5”的病毒突变株感染。这一事件引起了世界上多家媒体的关注，有的文章宣称这一突变株可能导致新冠疫苗无效，并成为COVID-19再度爆发的隐患。那么，这一新病毒突变株从哪里来？世界人口中是否存在让中和抗体疗法和新冠疫苗失效的突变株？它们对新冠疫苗和疗法的开发又有什么影响？今天药明康德内容团队将结合公开资料，对这些问题进行探讨。
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水貂新冠病毒突变株的来龙去脉
水貂是一种容易被新冠病毒感染的动物。事实上，它的近亲雪貂一直是科学家研究冠状病毒的动物模型之一。水貂被新冠病毒感染之后的症状也和人比较像，有的水貂不会出现症状，而有的水貂会表现出呼吸道疾病的症状。早在今年6月，丹麦、荷兰等国家的水貂农场中就出现了新冠病毒在水貂中传播的现象。传播的源头并不是水貂身上有一种独特的新冠病毒，而是这些水貂被患有COVID-19的人身上的新冠病毒传染。
现在从水貂身上发现的“cluster 5”突变株是人类新冠病毒在水貂身上产生突变后的结果。丹麦科学家的初步报告显示，它携带着一些与世界人口中常见的新冠病毒株不一样的基因突变。初步研究显示这些基因突变并没有让病毒的临床症状表现，导致疾病的严重性，和病毒的传播性产生改变。然而，这些基因突变可能让这一突变株对中和抗体的敏感度有一定程度的降低。
虽然这一突变株对新冠病毒的诊断、治疗和疫苗开发的影响仍然需要进一步科学研究，为了提前预防这一突变株在水貂和人群中的进一步传播，丹麦政府做出了杀掉全国农场里所有水貂的决定。
对中和抗体不敏感的病毒突变株已经出现了么？
根据世界卫生组织（WHO）的统计，目前世界上已经累计有接近5000万人受到新冠病毒的感染。新冠病毒基因组数据库中存放的新冠病毒基因组序列也超过了13.5万个。病毒的基因出现突变是它们自然演化的一部分，新冠病毒也不例外，以往的科学研究表明，新冠病毒的基因组突变速度并不算快，是导致普通感冒的冠状病毒的二分之一，是HIV病毒的四分之一。
人们的担忧是，随着新冠病毒的基因组不断产生突变，对中和抗体产生耐药性的基因突变迟早会出现。丹麦水貂中出现的“cluster 5”突变株只是可能出现的耐药性突变之一。那么，目前世界人口中携带的新冠病毒株中，是否存在对中和抗体产生耐药性的突变株？
对中和抗体效果的科学研究显示，这种类型的突变株已经在世界人口中存在，但是它们目前仍然只占所有病毒株中很少的一部分。目前，全球范围内主要的病毒株为D614G突变株，早期的科学研究显示，这一突变虽然有可能提高突变株的转播性，但是对中和抗体的敏感性反而提高了。因此，这一主导突变株不太可能对抗体产生耐药性。
然而，这并不意味着我们应该掉以轻心，上周，Vir Biotechnology的科学家与格拉斯哥大学（University of Glasgow）的研究团队合作，在预印本网站bioRxiv上发表了一项最新研究。研究人员发现在世界人口中已经存在着两种在刺突蛋白的受体结合域（RBD）上出现名为N439K突变的病毒突变株。这两种突变株分别在今年3-6月在苏格兰，和今年7-9月在欧洲发现。它们在D614G突变株的基础上，添加了N439K突变。
▲携带N439K基因突变的基因组序列数目（图片来源：参考资料[5]）
对这一基因突变的研究显示，它位于刺突蛋白RBD区域，能够增强RBD与人类ACE2受体的亲和力。进一步研究显示，同时携带N439K和D614G基因突变的病毒株与只携带D614G基因突变的病毒株相比，在传播性，致病严重性方面并没有显著区别。
然而，研究人员发现，从445名康复COVID-19患者中获得的免疫血清中，7.4%的免疫血清与携带N439K基因突变的RBD的结合能力降低了2倍以上。而且，研究人员检测了144种从COVID-19康复患者中分离的单克隆抗体与携带N439K突变的RBD的结合效果。他们发现15.5%的单克隆抗体与携带N439K突变的RBD的亲和力下降了2倍以上。这些结果显示，N439K基因突变可能介导病毒对中和抗体产生抗性。
为了进一步阐明这一基因突变对抗体中和作用的影响，研究人员使用假病毒表达携带N439K基因突变的刺突蛋白，并使用多种目前在临床试验中接受检验的在研新冠中和抗体进行检测。实验结果表明，有些在临床试验中接受检验的中和抗体对携带N439K基因突变的假病毒的中和能力显著降低。
“耐药性”基因突变的出现对中和抗体和疫苗开发有什么影响？
Vir公司的首席执行官George Scangos博士在该公司发布的新闻稿中表示，这些数据提供的关键性证据显示，能够逃避抗体中和能力的新冠病毒突变株有可能出现。因此，对新冠病毒的分子生物学监控非常重要。Vir公司的这项研究同时显示，新冠病毒刺突蛋白的RBD区域是出现基因突变频率最高的区域，而刺突蛋白的其它区域相对来说更为稳定。在设计中和抗体疗法和候选疫苗时，需要考虑靶向刺突蛋白中更为保守的表位。例如Vir公司开发的S309中和抗体（该公司目前进入临床开发的VIR-7831和VIR-7832两款中和抗体的前身）的中和能力并没有受到N439K基因突变的影响。
▲Vir公司的首席执行官George Scangos博士（图片来源：Vir Biotechnology公司官网）
研究人员在论文的讨论环节中同时指出，由于世界上大多数人口仍然没有被新冠病毒感染，在群体水平，人们还没有对新冠病毒产生免疫力。因此，人口中出现的携带逃避抗体中和效应的基因突变的新冠病毒还未能从野生型病毒的“竞争”中脱颖而出。目前，一款安全有效的疫苗仍然能够控制新冠病毒的传播。然而，在新冠病毒刺突蛋白RBD区域出现的基因突变的不断积累有可能为未来疫苗的控制能力带来风险。因此，对新冠病毒分子进化的监控至关重要，它能够提供重要信息，让研究人员能够对中和抗体和新冠疫苗进行相应的设计改造，从而加强对潜在“耐药性”病毒的控制。
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