日本顺天堂大学新发现，竟有望用于开发骨髓增殖性肿瘤新药物？

顺天堂大学研究生院医学研究科·血液内科学的小松则夫教授与输血和干细胞控制学的荒木真理人副教授、老人性病态疾病·治疗研究中心的増渕菜弥博士研究员等人组成的研究小组,详细调查了从骨髓增殖性肿瘤患者身上发现的变异型CARL蛋白质，得到了以下成果：1.明确了血液细胞中癌变信号发生的位置2.明确了其发生机制。虽然目前为止还没有针对骨髓增殖性肿瘤的根治性治疗药物,但本次研究，已经查明了细胞表面的蛋白质引起“细胞癌变”的大体原理，今后，有望开发出以该蛋白质为标靶的新型有效药物。英国科学杂志《自然》系列杂志在其子刊《Leukemia》网络版(2019年8月28日版)上公布了本次研究。

本次研究成果的要点

·明确了变异型CALR蛋白会在血液细胞表面产生癌变信号

·明确了变异型CALR蛋白和未成熟的MPL蛋白在细胞内结合并被输送到细胞表面，由此产生癌变信号

·开发通过抑制癌变信号发生的骨髓增殖性肿瘤新型治疗药的可能性。

研究背景

骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative,MPN),在日本国内一年间约有1400例新发病例，MPN是一组克隆性造血干细胞疾病，一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖，发病可能为骨髓多功能干细胞在不同方向细胞分化的过程中，受不明原因刺激而产生的失控性、持续性增殖病变。

骨髓增殖性肿瘤的治疗，除了有很大风险的造血干细胞移植以外，目前市面上还没有能够完全治愈它的抗癌药物，因此迫切需要开发新型治疗药物。研究小组以开发骨髓增殖肿瘤的新型治疗药物为目的，对发病机制进行了进一步的研究。先前的研究发现,在具有变异CALR基因的骨髓增生性肿瘤案例中，由变异CALR基因产生的变异CALR蛋白形成的多聚体与作为细胞因子受体的MPL蛋白结合，并使该受体持续活化。这就是癌变信号被传递至血液细胞的原理。

但是目前尚未明确细胞产生癌变信号的具体位置。因此，此次研究小组以查明变异CALR蛋白质引发的癌变信号的发生位置及其发生机制为目的，对变异CALR蛋白质在细胞内的位置与癌变信号发生之间的关系进行了调查。

内容

研究小组首先发现，变异CALR蛋白质聚集在向细胞外和细胞表面输送蛋白质的蛋白质分泌途径之一高尔基体中。因此调查了变异CALR蛋白质向蛋白质分泌路径转移和发生癌变信号之间的关系。研究结果表明，突变型CALR蛋白质通过蛋白质的分泌途径，对与MPL的结合和癌变信号的产生至关重要。另外还确认，在通过蛋白质分泌途径时产生的MPL的成熟过程中，突变型CALR蛋白在MPL处于未成熟状态时与其结合是发生癌变信号的必要条件（图1①）。此外还发现，突变型CALR蛋白与MPL在蛋白质分泌途径的终点——细胞表面上也是结合的状态。也就是说，突变型CALR蛋白在MPL处于未成熟状态的蛋白质分泌途径的初期阶段与其结合，并以结合状态被运输至细胞表面（图1②） 。

接着，研究小组调查了突变型CALR蛋白对MPL的激活、即癌变信号在细胞内的发生位置。研究人员将表达突变型CALR蛋白的细胞表面的MPL去除后，癌变信号迅速减弱。由此确认，突变型CALR蛋白引发的癌变信号来自细胞表面。

以上研究表明，我们可以通过：

抑制突变型CALR蛋白与未成熟的MPL结合；

抑制细胞表面的突变型CALR蛋白激活MPL；

以细胞表面的突变型CALR蛋白为标靶利用免疫治疗手段，是骨髓增殖性肿瘤的治疗新方法。

本次研究表明了，突变CALR蛋白在细胞内与未成熟的受体结合，并移动至细胞表面后才发生癌变信号。由此，有望通过抑制发生癌变信号的过程，或者以细胞表面的突变蛋白为标靶，利用抗体和免疫细胞攻击癌细胞，来抑制癌细胞的繁殖或消除癌细胞，从而治疗骨髓增殖性肿瘤。