JTO发文：首个T790M/C797S顺式突变临床研究出炉，布加+爱必妥有效率高达60%
前 言
第三代EGFR-TKI类药物奥希替尼（AZD9291）成功克服第一代EGFR-TKI类药物（易瑞沙，特罗凯）耐药问题，但奥希替尼上市3年后，第三代EGFR-TKI的继发耐药已经成为临床广泛性难题。近日，JTO上首次发文针对奥希替尼耐药后最常见的C797S顺式突变的回顾性临床研究结果公布，为奥希替尼耐药处理奠定了临床处理方案的数据基础。一起围观一下。
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T790M/C797S顺式突变是二线奥希替尼耐药后的主要原因
二线使用奥希替尼的AURA3研究中，73例耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。而且更为重要的是，所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构共存。此外，49%患者出现T790M缺失。因此，对于二线使用奥希替尼耐药后，我们已知的耐药原因来说，T790M/C797S顺式突变是最为常见的原因，发生率为15%。
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JTO回顾性研究方案，布加+爱必妥联合处理顺式突变，有效率高达60%，明显高于化疗组！
在这项回顾性队列研究中，15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼进展后，通过有针对性的下一代测序被确定为EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S。5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗，十例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。
结果显示：在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR19号外显子/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中， 三例患者疾病达到了部分缓解(PR)，两例患者疾病稳定(SD)，成就了患者60%的客观缓解率(ORR)，和100%的疾病控制率(DCR)。与此同时，在接受化疗的10例EGFR19号外显子或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中，只有1例患者达到疾病部分缓解（PR)，5例患者疾病稳定（SD），和4例患者没有从化疗中获益，造就了疾病的客观缓解率（ORR）和疾病控制率(DCR)分别为10%和60%。接受联合靶向治疗的患者的中位无进展生存期为14个月, 那些接受化疗的患者的中位无进展生存期为3个月. 治疗过程中，所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。该研究初步奠定了对于顺式突变下，布加+爱必妥优于传统化疗的临床处理方式。值得临床关注！
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实操案例分享
患者62岁女性，无吸烟史，2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后，发现患者出现T790M突变。因此，患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗，患者在一个月内达到了病情稳定（SD），CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。
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布加+爱必妥剂量使用如何操作？
在患者群中经常有患者咨询该方案的使用方法，在这里借助希望树的文章内容为大家展示一下具体的剂量实施和减量方法。
（1）给药方案
第一周，90mg每天一次，空腹或随餐口服。如果可以耐受，第二周起，增量到180mg每天一次。对于有吞咽固体困难的患者，用50毫升纯净水分散Brigatinib在容器中，搅拌直至药物被完全分散后，立即吞咽或通过鼻咽管给予。
（一位病友的给药剂量）
（2）布加替尼剂量调整
虽然药厂没有给出Brigatinib（AP26113，布格替尼）的最大耐受剂量，但从ALK患者的使用经验看，剂量超过240mg每天一次时，绝大多数患者不能耐受。目前只有一位病友使用过Brigatinib 480mg隔天一次，以及720mg每周一次的剂量。奥希替尼耐药后，患者的身体状态普遍比较弱，药物加量要非常谨慎。
（3）爱必妥剂量调整
爱必妥（Cetuximab，西妥昔单抗）说明书中是单周方案（初始400mg/㎡体表面积，以后每周250mg/㎡体表面积）。一些肠癌的临床研究显示，双周方案（500mg/㎡每二周一次）与单周方案的疗效类似，副作用更小一些，而且患者去医院的次数减了一半。
爱必妥联合阿法替尼的最低剂量是阿法替尼40mg每天一次，爱必妥250mg/㎡每二周一次，最大耐受剂量是阿法替尼40mg每天一次，爱必妥500mg/㎡每二周一次。应用最大耐受剂量时，3级以上不良反应比例为46%，36%的患者需要减量，13%的患者停药。
结合一些病友实际使用经验，Brigatinib联合爱必妥方案中的爱必妥剂量修订为：最低剂量爱必妥250mg/㎡体表面积每二周一次，最大耐受剂量500mg/㎡体表面积每二周一次，从最低剂量开始，根据不良反应和疗效，再做调整。
参考文献：
1.Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small cell lung cancer
2. Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFRmutations of L858R, T790M, and cis-C797Sby osimertinib, bevacizumab, and brigatinib combination therapy: a case report
3.https://www.jto.org/article/S1556-0864(20)30328-2/fulltext
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