全球最大前瞻研究！I药三线治疗EGFR/ALK+患者OS惊艳出炉，靶向免疫序贯可行！

目前，胆道肿瘤(BTC)的预后仍然很差，急需新的治疗策略来提高生存率。而随着首款靶向FGFR药物Pemigatinib的获批，更多针对靶点的研究也在大力开展中。最近对BTC的基因组分析显示，在近40%的患者中观察到几种潜在的靶向性基因改变，包括BRCA1/2突变。BRCA1/2突变表现出基因组不稳定性，增加了恶性转化的易感性。

今天小编就和大家分享一项ESMO上的研究，这是迄今为止研究BTC中BRCA突变状态与肿瘤突变负荷（TMB）关系的样本量最大的研究。此外，还包括BRCA突变与错配修复(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)状态和PD- L1过表达之间的关系。

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2018首发初期结果：I药单药挑战NSCLC三线+ 意外收获EGFR/ALK+免疫疗效

2018年The Lancet Oncology上发表了一项2期临床研究 ATLANTIC评估了PDL1 单抗Durvalumab（I药）单药用于三线及以上NSCLC治疗的疗效。

研究纳入IIIB或IV期经过至少两线治疗的NSCLC，给予I药单药治疗，根据PDL1表达情况和EGFR/ALK情况分为三个队列：

①EGFR+/ALK+，PDL1≥25%；

②EGFR/ALK阴性，PDL1表达不限；

③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。

结果达到主要研究终点：队列2的ORR16.4%，队列3的ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的队列1中，PDL1≥25%的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。

ATLANTIC结果的公布，印证了I药在非小细胞肺癌中的后线有效率，同时也为EGFR/ALK靶向治疗耐药后免疫使用增添一抹亮色。2018年数据公布时，研究中位OS尚未达到。

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2020：OS结果公布，填补免疫后线空白，多个数据新颖，提出惊艳结论

今日，国外权威杂志LUNG CANCER公布了ATLANTIC研究II期试验数据[2]，令人期待已久的OS数据也终于与大家见面了。

截至文章截稿，444名患者中有328名（73.9％）死亡。大多数死亡（306， 93.3％）是由疾病进展导致的。

OS数据：

（1）队列一中，对于EGFR+/ALK+患者，PD-L1≥25％患者mOS为13.3个月，12个月OS率为53.3%，24个月OS率为40.7%；PD-L1<25％患者mOS为9.9个月，12个月OS率为40.4%，24个月OS率为14.7%。

有意思的是，对队列1中PD-L1≥25％的患者分为EGFR +或ALK + NSCLC进行探索性分析显示，ALK +亚组mOS为6.3个月（95％CI ，0.9，NR），EGFR +组中位OS的数值更长为16.1个月（95％CI 6.2-33.2）。 同样，EGFR + NSCLC患者的12个月OS率高于ALK + NSCLC患者。ALK阳性患者的免疫疗效较差，明显低于EGFR组。

（2）队列二中，对于EGFR-/ALK-患者，PD-L1≥25％患者mOS为10.9个月，12个月OS率为47.8%，24个月OS率为24.2%；PD-L1<25％患者mOS为9.3个月，12个月OS率为34.5%，24个月OS率为18.1%；

(3)队列三中，对于EGFR-/ALK-、PD-L1≥90％患者，mOS为13.2个月，12个月OS率为51.8%，24个月OS率为39.1%。

不管EGFR / ALK状态如何，PD-L1表达较高（PD-L1≥25％和PD-L1≥90％）的患者OS比PD-L1<25％更长。同样，PD-L1表达较高的患者，无论EGFR / ALK状态如何，其12个月和24个月OS率均升高。

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后线安全性仍然较高！

本次公布的安全性数据也不负众望。444名患者中，有42名（9.5％）发生了3/4级治疗相关不良反应（TRAE），有28名患者（6.3％）发生了严重TRAE（表1）。10例（2.3％）患者因TRAEs发生导致治疗终止。没有因TRAE引起的死亡，但在随后的EGFR-TKI治疗后有因肺炎导致的死亡。

总共444例患者中有139例（31.3％）患有与治疗相关的有特殊意义的不良反应（AESI）。

队列1中有29（26.1％），队列2中有76（28.7％），队列3中34（50.0％）（表1）。最常见的与治疗相关的AESI是皮炎（37例，8.3％），甲状腺功能低下（36例，8.1％），皮疹（32例，7.2％），腹泻（27例6.1％）和甲亢（24 例，5.4％）。

与治疗有关的最常见的3级AESI是肝脏不良反应（5例，1.1％），肺炎（4 例，0.9％），腹泻（3例，0.7％）和输注反应（3 例，0.7％）。没有4/5级与治疗相关的AESI。队列3的治疗相关AESI发生率高于队列1和2。

总结

ATLANTIC研究的成熟的最终OS数据令人鼓舞，在经多线治疗的NSCLC患者中，durvalumab显示出很好的临床效应。毒性低，安全可靠，也为我们提供了很多新的临床免疫用药结论。

（1）ATLANTIC是迄今为止对EGFR + / ALK + NSCLC（n = 111）患者进行抗PD-1 / PD-L1治疗的最大前瞻性分析。对于EGFR / ALK阳性的患者，特别是PDL1≥25%的患者组，mOS可以达到13.3个月，12个月OS率为53.3%，24个月OS率为40.7%。高于EGFR/ALK阴性PDL1≥25%的患者组（mOS为10.9个月，12个月OS率为47.8%，24个月OS率为24.2%），甚至与EGFR/ALK阴性PDL1≥90%患者组（mOS为13.2个月，12个月OS率为51.8%，24个月OS率为39.1%）相当。即使，EGFR/ALK阳性PDL1＜25%的患者组，OS数据也并不没有低于其他低表达组整体水平（mOS为9.9个月，12个月OS率为40.4%，24个月OS率为14.7%）。否定了既往EGFR/ALK阳性患者不适合使用免疫的结论。靶向化疗耐药后线序贯免疫仍是可行的。

（2）PDL1的疗效预测能力肯定。不论EGFR / ALK状态如何，肿瘤PD-L1表达较高的患者的mOS更长，对于PD-L1表达较低的患者，mOS高于9个月，提示无论前线后线使用免疫，适时检测PDL1，仍然可以起到很好的免疫疗效预测作用。

（3）疗效与不良反应成正比？福祸相依。虽然PDL1高表达患者OS获益更明显，但是PDL1≥90%的队列3的治疗相关AE发生率高于队列1和2。但是AI可以通过标准指南进行管理，并且大多数严重性为1/2级。这些结果与在晚期NSCLC中进行的其他抗PD-1 / PD-L1药物一致[3，4]。也提示我们，虽然PDL1高表达的患者免疫治疗效果更优，但要格外注重不良反应的预防与管理。

（4）EGFR+后线免疫生存数据是ALK+患者的3倍。EGFR + NSCLC（PD-L1≥25％）的患者mOS为16.1个月，ALK + NSCLC的患者中位OS较短（6.3个月），EGFR + NSCLC（PD-L1≥25％）患者mOS近ALK + NSCLC的三倍。ALK靶点似乎并不适合免疫。当然作者也提及本研究中ALK阳性组只有12名患者，样本量小，需要大数据人群验证该结论。

总之，ATLANTIC研究的最终OS数据再次为durvalumab在经治晚期NSCLS患者的疗效，填补了免疫后线的肺癌治疗数据空缺。且获得重要结论，在EGFR +非小细胞肺癌患者中，依然能获得不输EGFR阴性患者的生存数据。打破了“ EGFR + / ALK +不能从免疫治疗中获益”的传统认知，是免疫治疗在EGFR + / ALK +的初探索，也为晚期NSCLS的治疗，尤其为TKI耐药后的治疗带来了新的希望。

✎ 参考文献 

[1]https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(18)30144-X.pdf

[2]Marina Chiara Garassino,et al.,Final overall survival and safety update for durvalumab in third- or later-line advanced NSCLC: The phase II ATLANTIC study,[J]Lung Cancer 147 (2020) 137–142

[3]R.S. Herbst, P. Baas, D.W. Kim, et al., Pembrolizumab versus docetaxel for pre

viously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-

010): a randomised controlled trial, Lancet 387 (10027) (2016) 1540–1550,

[4]]A. Rittmeyer, F. Barlesi, D. Waterkamp, et al., On behalf of the OAK Study Group.

Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell

lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial,

Lancet 389 (10066) (2017) 255–265,

[5] O. Bylicki, N. Paleiron, J. Margery, et al., Targeting the PD-1/PD-L1 immune

checkpoint in EGFR-mutated or ALK-translocated non-small-cell lung cancer,

Target. Oncol. 12 (5) (2017) 563–569.

[6] R.A. Soo, S.M. Lim, N.L. Syn, et al., Immune checkpoint inhibitors in epidermal

growth factor receptor mutant non-small cell lung cancer: current controversies and future directions, Lung Cancer 115 (2018) 12–20.