严重者危及生命！仑伐替尼可诱导肿瘤相关出血，巨大型肝癌患者使用需谨慎！

仑伐替尼已经被批准作为不能切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。最近在肝细胞癌患者中观察到仑伐替尼引起的肿瘤相关出血，据研究人员所知，除病例报道外，既往HCC报道中没有将肿瘤相关出血确定为多靶点激酶抑制剂相关不良事件，而关于这种肿瘤出血效应的完整机制尚未阐明。在这项研究中，研究人员分析了接受仑伐替尼治疗的不可切除的HCC患者的肿瘤相关出血的可能机制。

回顾性研究显示，大肝癌患者接受仑伐替尼更易出现肿瘤相关性出血

这是一项回顾性单中心研究，在2018年4月至2020年2月期间，纳入了68例使用仑伐替尼治疗不可切除性肝细胞癌的患者。患者根据体重口服仑伐替尼：<60kg或≥60公斤的患者初始剂量分别为8或12mg。

研究结果显示，在这些患者中，5(7.4%)例发生腹腔内或瘤内出血，具体人群特征如下：

平均给药时间为4.4±2.2天。5例患者均在仑伐替尼启动后20天内进行CT增强检查，病例1为非大肝癌，停用仑伐替尼2周后发生HCC破裂及腹腔出血；另外4例大肝癌患者在开始使用仑伐替尼2~11天内出现明显的腹腔内或瘤内出血，同时，3例患者还出现了出血相关症状。由于不良反应发生后患者肝功能储备降至Child-Pugh B级，因而终止仑伐替尼治疗。病例1、3、4行急诊经动脉栓塞术止血，病例5行经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗。

对患者进行分层分析，结果显示，出血患者肿瘤较大（p=0.009)。相较于出血患者，未出血患者的给药时间（3 vs 93天）和接受仑伐替尼治疗后的中位生存时间（77 vs 495天）都更长（P<0.001）！

仑伐替尼引发出血的机制是什么？

之前也有一些关于多靶点激酶抑制剂（MTAs）治疗的HCC患者出血性事件的报道。然而，MTA治疗过程中的主要出血事件是胃肠道出血，包括静脉曲张出血和颅内出血。因此，除病例报道外，既往HCC报道均未将肿瘤相关出血定义为MTAs相关不良反应。

本研究中的病例4患者瘤内出血后，随访血管造影显示造影剂淤积，与CT出血点一致，这类似于TACE中偶尔观察到的“血管湖现象”(VLP)或“汇集现象”，即观察到造影剂的局部淤积，类似于肿瘤外渗。一些学者认为这个现象是由于快速阻断肝细胞癌的血流可能会增加脆弱的肿瘤微血管内的压力，引发血管破裂和血液渗漏到肿瘤内。TACE引起的VLP易出现在大的包裹性肿瘤中，为了避免包括肿瘤破裂在内的VLP相关并发症，会继续对肿瘤进行额外的栓塞直到VLP消失。此项研究中的患者表现为巨大的包裹性肝细胞，CECT显示肿瘤的血供被明显抑制。因此，我们推测仑伐替尼诱发的出血类似于TACE诱导的“血管湖现象”。但是本研究的局限性包括其回顾性和患者人数较少，无法解释出血的确切机制。

综上所述，在这项研究中，我们描述了68例不能切除的HCC患者接受仑伐替尼治疗的临床过程。其中肿瘤出血5例(7.4%)，肝储备功能下降。本研究包括12例大肝细胞癌患者，其中4例发生肿瘤出血，4例原发性肝癌均采用仑伐替尼作为初始治疗。这样的病人肝细胞癌预后较差，如果不良反应发展，肝功能储备往往恶化，进一步的治疗也会变得不切实际。因此临床医师在使用仑伐替尼治疗大型肝细胞癌时，应注意危及生命的出血。

参考文献：

Lenvatinib-Induced Tumor-Related Hemorrhages in Patients with Large Hepatocellular Carcinomas

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