2019国际肺癌大会：世界“小细胞肺癌之父”Rudin教授谈SCLC百年发展史！
2019国际肺癌大会上，有“小细胞肺癌之父”之称的、来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Charles M. Rudin教授，报道了小细胞肺癌（SCLC）的靶向治疗、免疫治疗、联合治疗和未来的研究方向。
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靶向治疗
临床前研究和肿瘤模型试验证实，SCLC根据4个关键的转录因子（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1）表达的差异可有四种亚型。ASCL1的靶点有DLL3, BCL2, CREBBP,和 LSD1。NEUROD1的靶点有ANTXR1, LSH1, AURKA, INSM1++, ASCL1+/ , and MYC+。POU2F3的靶点有IGF-1R 和AURKA。YAP1的靶点有AURKA和myc++以及SOX9+。
Alisertib联合紫杉醇治疗c-MYC+SCLC能够获益，MYCL1融合可能为治疗靶点
部分前瞻性研究已经证实一些靶点的有效性。如一项AURKA抑制剂（Alisertib）治疗c-MYC+复发性SCLC患者的Ⅱ期临床试验，Alisertib是一种正处于研究阶段的选择性Aurora A激酶抑制剂，临床前试验表明该药单药应用于SCLC动物模型时表现出抗肿瘤活性；而且，与紫杉醇联用时可产生协同效应。
AURKA抑制剂alisertib联合紫杉醇治疗c-MYC+小细胞肺癌的中位无进展生存期（PFS）为4.64个月，安慰剂联合紫杉醇的中位PFS为2.27个月。对于c-MYC阴性的患者，AURKA抑制剂组对比安慰剂组的中位PFS更低（3.32月VS5.16月）。
Aurora 激酶抑制剂标志物探索研究发现，1例含有JAZF1-MYCL1融合突变但不伴有MYCL1扩增的患者接受了Alisertib治疗获得CR，持续18个月，提示MYCL1融合基因可能是SCLC可用的治疗靶点。
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免疫治疗
1.纳武单抗获批≥3线治疗SCLC，TMB影响生存期，多指南推荐
SCLC获批的第一个免疫检查点抑制剂是nivolumab (Opdivo、O药)，FDA批准其用于治疗铂类化疗和至少其他1种治疗方案后病情进展的SCLC患者。批准的依据是Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032试验结果，O药对经治SCLC患者的ORR为12% (95% CI, 6.5-19.5)。外显子测序分析发现，TMB影响O药治疗SCLC的总生存期。高、中、低TMB患者的中位OS分别为5.4个月、3.9个月和3.1个月，一年OS率分别为35.2%、26.0%和22.1%。
2017NCCN指南推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择（2A）。2019CSCO推荐nivolumab作为三线及以上治疗的Ⅲ级推荐（2A类证据）
2.阿特珠单抗联合化疗，建立广泛期SCLC一线治疗新标准
2019年3月，FDA批准阿特珠单抗(Tecentriq)联合卡铂和依托泊苷用于晚期SCLC的一线治疗。III期IMpower133试验结果显示，阿特珠单抗组的中位OS对比安慰剂组为：12.3月VS10.3月，降低30%死亡风险（HR, 0.70;95% CI, 0.54-0.91;P = .007）。1年OS率为51.7%，较化疗组提升了33%，同时1年PFS率提高2倍多至12.6%，是广泛期小细胞肺癌一线治疗里程碑式的进展！生存获益在年龄大于65岁、体能评分1分、没有脑转移、没有肝转移的病人中效果更明显。
3.帕博利珠单抗获批≥3线治疗SCLC，正在进军一线治疗
2019年6月，FDA加速批准pembrolizumab (Keytruda)用于治疗既往已接受≥2线治疗(铂类化疗和其他前期疗法)但疾病依然进展的转移性小细胞肺癌患者。获批基于KEYNOTE-28的1b期临床试验(n=19)和KEYNOTE-158的2期临床试验(n=64)结果，K药的总体反应率达19.3%(95% CI, 11%-29%)。
这是K药首次获批用于治疗小细胞肺癌。据了解，默沙东正在开展一项III期临床研究KEYNOTE-604，评估Keytruda联合标准护理化疗方案一线治疗广泛期SCLC患者时的疗效和安全性，有望能在年底前完成。
4.德瓦鲁单抗获批孤儿药称号，联合不同铂类化疗一线治疗SCLC
Rudin表示，目前迫切期待durvalumab (Imfinzi)联合标准依托泊苷和铂类化疗（顺铂/卡铂）一线治疗晚期SCLC的III期CASPIAN试验结果公布。CASPIAN研究是一项随机、开放标签、全球多中心III期试验，比较durvalumab+化疗、durvalumab+tremelimumab（CTLA-4抑制剂）+化疗、单独化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效和安全性，主要终点是OS。目前已公布durvalumab联合化疗VS化疗，显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点，安全性结果与既往研究一致。
阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁Baselga博士说：“CASPIAN 3期临床试验的结果为小细胞肺癌患者带来新的希望。他们面对着一种灾难性疾病，迫切需要创新疗法。这项临床研究首次提供了将癌症免疫疗法与不同铂类化疗治疗方案组合的灵活性，拓宽了患者的治疗选择。”
更令人欣喜的是，不光是广泛期小细胞肺癌，继CASPIN研究之后，IMFINZI在小细胞肺癌中还有另一项ADRIATIC研究在进行，即针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药的维持治疗。届时无论对于局限期小细胞肺癌还是广泛期小细胞肺癌，I药都将为患者朋友提供免疫时代下的新疗效方案。未来可期。
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靶向联合免疫
PD-L1联合PARP抑制剂/CHK1抑制剂，提高免疫疗效
MD安德森癌症中心的研究人员发现了靶向DNA损伤修复（DDR）蛋白的免疫调节机制，并表明在免疫检查点抑制剂中加入PARP或CHK1抑制剂可以提高小细胞肺癌患者的治疗效果。该研究结果于2019年在AACR上发表。
研究结果显示，PARP抑制剂（olaparib）和CHK1抑制剂（prexasertib）能够提升PD-L1蛋白表达。
研究人员观察到通过CHK1或PARP抑制的DDR靶向诱导DNA损伤并激活SCLC模型中的STING-TBK1-IRF3通路，导致PD-L1表达和1型干扰素IFNβ的诱导。此外，取决于STING通路激活，DDR靶向导致SCLC中趋化因子CXCL10和CCL5更高的表达。这种活化导致CD8+T淋巴细胞的募集和抗肿瘤免疫，正如下图模型中所总结的：
实验结果证明PD-L1抑制剂与PARPi或CHK1i联合可显著增强SCLC患者的免疫应答，提高疗效，这为SCLC的临床治疗提供了新思路。
研究方向
目前SCLC的研究进展集中在耐药机制上，特别是SLFN11基因的作用、EZH2的表观遗传靶向治疗、LSD1和BRD4的表观遗传缺陷评估。对于DLL3高表达的SCLC，相继研发出抗体-药物偶联物、双特异性T细胞衔接器、CAR-T细胞疗法和放射性核素偶联物。
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参考文献：
1.https://www.onclive.com/conference-coverage/ilc-2019/immunotherapy-combos-novel-strategies-aim-to-address--unmet-needs-in-small-cell-lung-cancer
2. Targeting DNA damage response promotes anti-tumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1020
3.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-granted-us-orphan-drug-designation-for-small-cell-lung-cancer12072019.html
4. Owonikoko TK, Nackaerts K, Csoszi T, et al. Randomized phase 2 study of investigational aurora A kinase (AAK) inhibitor alisertib (MLN8237) + paclitaxel (P) vs placebo + P as second line therapy for small-cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol. 2016;27(6):1423O. doi.org/10.1093/annonc/mdw389.01.