2019ASCO | 消化道肿瘤研究进展汇总（胃、食管癌）

2019年5月31日-6月4日，第55届ASCO大会即将在美国芝加哥召开，5月15日，ASCO官网发布了除LBA之外的全部摘要。今天小编就给大家梳理一下，今年ASCO大会中关于胃癌和食管癌治疗的药物，方便临床医生以及患者了解胃癌和食管癌治疗中的新动态。

靶向篇

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IMU-131治疗HER2过表达的胃癌或胃食管接合部腺癌（GEJ），疾病控制率70%（Abstract4030）

该试验为1b期剂量递增试验评估IMU-131治疗HER2过表达的胃癌或胃食管接合部腺癌（GEJ）的安全性，耐受性和免疫原性。

该试验纳入14例胃癌或GEJ的患者（晚期IIIb或IV期），其中10例HER2过表达肿瘤和4例HER2表达肿瘤患者。共有9名亚洲和5名白种人患者。 IMU-131剂量水平为0.1mg ，0.3 mg 和0.5mg（n=5）,每位患者在第0,14和35天接受IMU-131，每21天接受顺铂和5-氟尿嘧啶或卡培他滨。

结果：在这些患者中，最佳反应是1 CR，4 PR，5 SD和1 PD。

在0.1mg剂量组中，最佳反应是1个CR和2个SD，0.3mg组中2个PR，2个SD和1个PD，0.5mg组中2个PR和1个SD。

在HER2过表达的患者中，存在1个CR，4个PR，2个SD和1个PD，并且在HER2表达的患者中存在3个SD。没有与IMU-131相关的SAE，1名患者有轻度注射部位反应。

结论：IMU-131是一种很有前途的针对HER2的B细胞疫苗。正在进行2阶段试验。临床试验信息：NCT02795988

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PARP1抑制剂fluzoparib联合阿帕替尼和紫杉醇治疗晚期胃癌和胃食管连接（GEJ）腺癌患者。 （摘要号4060）

Fluzoparib（SHR3162）是一种口服，选择性PARP1抑制剂。该研究为I期研究，按照剂量递增阶段（P1）研究了4个剂量水平的Fluzoparib，采用3* 3设计，以确定推荐的II期剂量（RP2D）。该研究纳入39例患者。剂量递增阶段患者接受Fluzoparib （20,30,40,60 mg /每日两次）联合阿帕替尼（250mg /天）个紫杉醇（60mg / m2，第1天，第8,15天）。

剂量扩张阶段（P2），患者接受Fluzoparib联合阿帕替尼紫杉醇的RP2D直至进展或不耐毒。每4周重复治疗。

结果：该研究的中位治疗持续时间为2.8个月。40mg剂量被认为是MTD。最常见的AEs≥G3是中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症和高血压。在36名可评估的患者中，ORR为30%，12例患者为PR，13名患者病情稳定（36.1％）。中位无进展生存期为4.9个月。结论：fluzoparib apatinib紫杉醇联合应用的RP2D具有良好的耐受性，并且对未接受铂类治疗的晚期胃癌和EGJ癌患者有活性。

免疫单药篇

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II期KEYNOTE-180研究长期随访： Pembrolizumab治疗先前治疗的转移性食管癌 摘要号：4032

KEYNOTE-180研究则纳入了未选择PD-L1表达的既往多线经治的（三线以以上）晚期食管鳞癌或腺癌/食管胃结合部癌患者，予以K药单药200mg治疗，每3周给药一次，治疗直至2年或PD或不可耐受的不良反应停药。 121例患者中，63例（52％）患有ESCC，58例（48％）患有PD-L1（联合阳性评分≥10）肿瘤。

结果：截至2018年7月30日，整体人群ORR（CR PR）为10％; 2（2％）CR，10（8％）PR，25（21％）SD。未达到中位数DOR。

中位PFS为2个月（95％CI，1.9％-2.1％），9-mo PFS率为9％。

中位OS为5.8 mo（4.5-7.2），12 mo OS率为27％。

ESCC中，ORR为14; 2例（3％）CR，7例（11％）PR，

在EAC中，ORR为5％; 3 PR。

在PD-L1阳性患者中，ORR为14％; 1（2％）CR，7（12％）PR。

在PD-L1阴性中，ORR为6％; 1（2％）CR，3（5％）PR。

总体而言，19例（16％）患者有治疗相关的3-5级AE。

Pembro为多线治疗失败的食管癌的患者提供持久的临床益处和可控的安全性，并且观察到PR转化为CR。

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Abstract ：4021

在接受免疫治疗的某些肿瘤类型中，肿瘤突变负荷（TMB）与客观缓解率（ORR）及无进展生存率的提高有关。中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头该项多癌种、多中心、开放标签、II期临床研究（NCT02915432），针对晚期胃癌队列进行分析，旨在评估特瑞普利单抗治疗胃癌患者的安全性和有效性，并评价TMB等生物标志物对疗效的预测价值。

结果显示，在胃癌队列中的58例患者在接受特瑞普利单抗治疗后，客观缓解率（ORR）为12.1%，疾病控制率（DCR）39.7%。1例患者具有微卫星高不稳定性（MSI-H）并获得部分缓解。4例EBV阳性患者中有1例获得部分缓解。

PD-L1阳性患者的ORR(37.5%, 3/8) 显著高于PD-L1阴性患者 (8.5%)。TMB≥12个/Mb的患者的ORR(33.3%, 4/12)也显著高于TMB < 12的患者(7.0%)。高TMB亚组患者的OS相比低TMB亚组也明显延长[HR = 0.48 (96% CI 0.24 ~0.96), p = 0.038]，而PD-L1表达状态对OS无明显影响。

研究者认为，特瑞普利单抗在化疗难治性晚期胃癌患者中显示出颇有前景的抗肿瘤作用。相比PD-L1表达状态，TMB可以更好地预测接受PD-1免疫疗法的化疗难治性胃癌患者的总体生存预后。

免疫联合篇

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sintilimab联合化疗（XELOX）一线治疗胃或胃食管交界癌(GC/GEJC)，疾病控制率为100.0％ Abstract : 4042

该试验为1b期研究，评估sintilimab（国产PD-1单抗）联合XELOX一线治疗GC/ GEJC患者的有效性和安全性。该研究为1b期研究，纳入了20例治疗初期不能切除的局部晚期或转移性GC / GEJC患者。患者接受sintilimab 200mg IV q3w直至疾病进展，不可接受的毒性或死亡， sintilimab联合XELOX方案（奥沙利铂130mg / m2 IV D1和卡培他滨1000mg / m2 PO BIDD1-14）最多6个循环。

客观缓解率（ORR）为85.0％，疾病控制率（DCR）为100.0％。在17例PR患者中，2例患者达到了靶病变的完全缓解（CR）。中位反应持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到治疗中出现的不良事件（TEAEs）为85%，治疗相关不良事件（TRAEs）为70%。≥3级TRAE为15%。免疫相关AE为30%。无AE导致的死亡。基于Ib期研究，该联合方案的随机对照III期临床试验也正在进行中。

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pembrolizumab（P）联合曲妥珠单抗（T），卡培他滨（C）和奥沙利铂（O）一线治疗HER2阳性转移性食管胃腺癌。（摘要号4011）

该试验纳入32例先前未治疗的HER2 阳性的转移性食管胃腺癌患者。

剂量方案：静脉注射P 200 mg剂量，T 6 mg / k，每3 mg O 130 mg / m2 周和口服C 850 mg / m2 2周/ 1周休息。 22例患者在开始化疗前接受1个周期的P/ T诱导。

结果：32名可评估患者中有100％患有肿瘤消退。

ORR为87％（25 PR，3 CR），12例（52％）接受诱导P / T x1循环的患者显示靶病变减少。

中位PFS为11.3个月，6个月PFS%为67％ 。

PD-L1状态与PFS或OS之间没有相关性。

irAE包括间质性肾炎Gr4（3％），转氨酶Gr3（11％），Gr4（3％），结肠炎Gr3（3％）。结论：大多数患者（51％）仍在接受治疗，因此主要终点应达到6/19。这些有希望的初步安全性和有效性结果导致了最终的III期Keynote 811试验的开始。临床试验信息：NCT02954536

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III期KEYNOTE-181研究：K药联合化疗二线治疗晚期食管癌。摘要号4010

III期KEYNOTE-181研究比较了pembrolizumab（pembro）vs chemo作为患者（pts）患有晚期/转移性鳞状细胞癌（SCC）和食管腺癌（ACC）的二线治疗。

方法：符合条件的患者按1：1随机分配至pembro 200mg Q3W，持续2年或选择紫杉醇，多西紫杉醇或伊立替康。628例患者随机分组（401例SCC; 222例CPS≥10）

结果：截至2018年10月15日，中位随访时间为7.1 mo（pembro）vs 6.9mo（chemo）。在CPS≥10时，OS优于pembro vs chemo（中位数9.3对6.7 mo; HR 0.69; 95％CI 0.52-0.93; P = 0.0074）。在CPS≥10SCC中，中位OS为10.3 mo对6.7 mo，CPS≥10ACC，中位OS为6.3 mo对6.9 mo; pembro与chemo的12-mo OS率更高（表）。在SCC中，中位OS为8.2 mo对7.1 mo; HR 0.78; 95％CI 0.63-0.96; P = 0.0095。在ITT中，中位OS为7.1 mo对7.1 mo; HR 0.89; 95％CI 0.75-1.05; P = 0.0560。将提供更新的操作系统。3-5级药物相关的AE（两组中发生率≥10％）包括白细胞减少（0％对10％），中性粒细胞减少（0.3％对10％）。在CPS≥10时，对于EQ-5D VAS，HRQoL改善了pembrovs chemo（LS平均值变化与基线5.57的差异; 95％CI 0.58-10.56）。结论：Pembro显着改善OS vs chemo作为PD-L1CPS≥10的晚期食管癌的二线治疗，具有更好的安全性和稳定且相似的QOL。这些数据支持pembro作为PD-L1CPS≥10的食管癌新的二线护理标准。临床试验信息：NCT02564263

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KEYNOTE-059的长期随访：pembrolizumab（pembro）单独或与化疗（化疗）联合治疗晚期胃癌或胃食管癌（G / GEJ）患者的疗效和安全性。摘要号：4009

所有患者均接受pembro 200 mg Q3W治疗长达2年。截止到2018年8月8日，对于队列1，2和3 的随访时间分别为6，14和21个月。在队列1中，确诊的ORR（95％CI）总体上为11.6％（8-16），PD-L1阳性为15.5％（10-22），PD-L1阴性肿瘤为6.4％（3-13）。在队列2中，确认的ORR总体为60.0％（39-79），PD-L1阳性为73.3％（45-92），PD-L1阴性肿瘤为37.5％（9-76）。在队列3中，确认的ORR为25.8％（12-45）。

队列1,2和3中，中位DOR分别为16.1，4.6，未达到。在第1组，第2组和第3组中，1年/ 2年的OS分别为24.6％/ 12.5％，52％/ 32％和63.6％/ 40.1％。在队列1,2和3中，3-5级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为46（18％），20（80％）和8（26％）。在第1组和第2组中，TRAE分别导致6（2％）和3（12％）分的停药，并且在第1组中2分（1％）分别导致死亡。在第3组中没有TRAE导致停药或死亡。

结论：这些更新的结果表明，在经过多线治疗失败的患者中，pembro具有可控的安全性，持久的临床意义活性，以及一线pembro（单独或化疗）对晚期G / GEJ癌症患者的有希望的疗效。

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Camrelizumab联合卡培他滨和奥沙利铂序贯Camrelizumab和阿帕替尼一线治疗进展期或转移性胃癌或胃食管交界癌：（Abstract No:4031）

该试验为II期研究，纳入未接受过系统治疗的HER2阴性进展期或转移性胃癌或胃食管交界癌，接受4-6个周期的Camrelizumab联合卡培他滨和奥沙利铂治疗，再序贯接受Camrelizumab和阿帕替尼治疗，直到疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点是ORR。

截至2019年1月20日，43例可评估患者中，28例达到部分缓解即PR（65%），其中19例（44%）为确认的PR。

14例疾病稳定（SD），10例疾病进展（PD）。

缓解持续时间（DOR）和疾病无进展生存（PFS）未达到。

≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）仅发生在9例患者（21%），包括中性粒细胞减少、腹泻、皮疹和ALT升高，无致死性TRAEs。

10例患者在接受了Camrelizumab联合卡培他滨和奥沙利铂治疗后，序贯接受了Camrelizumab和阿帕替尼治疗。没有出现新的安全性问题。基于这一良好结果，III期的扩展研究已经在进行中。

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camrelizumab联合阿帕替尼和化疗一线治疗进展期食管鳞癌，ORR：73.1%（AbstractNo: 4033）

研究入组了29例局部进展或远处转移的食管鳞癌患者，接受camrelizumab联合阿帕替尼和化疗治疗6-9个周期，camrelizumab±阿帕替尼进行维持治疗。其中PD-L1阳性定义为combined positive score (CPS) ≥1

第三方评审评估疗效结果：

ORR：73.1% (19/26) ，DCR：96.2%

PFS和OS还没有成熟。

最常见的3/4级不良反应为白细胞减少(21/29,72.4%)和中性粒细胞减少(15/ 29,51.7%)。1例3级发热性中性粒细胞减少，4级白细胞减少，3级厌食症; 另一例患者发展为4级毒性表皮坏死松解症。

免疫联合新辅助篇

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PERFECT试验：atezolizumab联合新辅助放化疗治疗可切除食管腺癌的II期试验，pCR为39％（ Abstract 4045 ）

CROSS研究证明了新辅助放化疗（nCRT）优于单纯手术的优势，然而，对于可切除的食管腺癌（rEAC），5y存活率仅为43％。为了进一步改善rEAC的结果，我们进行了nCRT与PD-L1抑制剂atezolizumab联合的II期临床试验。

该试验纳入了40例患者，治疗方案为：新辅助放化疗组的五周期紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC 2)方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。 atezolizumab（5个周期：1200mg IV，每周3次）。主要终点是完成atezolizumab治疗的患者百分比。次要终点包括：联合方案的毒性，术后并发症（Clavien-Dindo），R0切除率，PFS和OS。

结果发现nCRT联合atezolizumab是可行的,病理完全缓解pCR为9/23（39％）这与CROSS研究中的23％相比是有希望的。治疗与irAE有关，可以控制。

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Pembrolizumab联合术前放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC），pCR为46.1％Abstract ：4027

该试验为II期试验，评估术前CRT和pembrolizumab（PEM）联合治疗ESCC的疗效，可行性和安全性。

方法：该研究纳入了28例局晚期ESCC的患者。患者接受并发新辅助化疗（每周紫杉醇和卡铂），放疗为44.1Gy和PEM（每3周，200mg）5周，然后进行手术。手术后，患者在2年内接受PEM治疗或直至进展，不可接受的毒性。主要终点是原发肿瘤的病理完全缓解率（pCR），次要终点是总生存期（OS），无病生存期（DFS），不良事件发生率等。

结果：中位随访时间为11.7个月， pCR为46.1％，未达到中位OS。 6个月和12个月的OS率分别为89.3％和82.1％。与非pCR组（n = 14）相比，pCR组（n = 12）有更好的DFS趋势（HR= 0.33，p = 0.1）。最常见的治疗相关不良事件为：中性粒细胞减少（50.0％）和肝酶升高（30.8％）。结论：在ESCC术前CRT中加入PEM显示出有希望的疗效和可接受的毒性。

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Durvalumab治疗局部晚期食管和GEJ腺癌多的安全性和有效性：Abstract 4058

同步化放疗（CRT）和食管切除术是局部晚期食管（LA-EAC）和GEJ腺癌的标准治疗方法。该研究为II期试验，评估PD-L1单抗durvalumab 治疗的在新辅助CRT和R0切除后LA-EAC和GEJ腺癌患者的疗效。共纳入24例，患者每4周接受一次1500mg静脉注射，最高可达1年。

中位随访时间为14.5 个月，最常见的AE是疲劳（n= 8,33.3％）和恶心（n = 6,25％）.3例患者（12.5％）出现3级irAE：肺炎（1），肝炎（1），结肠炎（1）。1年RFS和OS分别为79.2％和95.5％ 。 2年的OS为59.2％。 26 mo的RFS概率为67.9％。复发后的中位生存期为11.1个月（范围，0.1-11.3mo）。

结论：对三联疗法后的LA-EAC和GEJ腺癌患者进行durvalumab辅助治疗是安全可行，1年RFS改善至79.2％，而历史治愈率为50％。在这种高风险的pt人群中，OS结果令人鼓舞。

化疗篇

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S-1，奥沙利铂，nab-紫杉醇和伊曲康唑的II期研究旨在针对晚期和复发性胃癌的转换手术 ，Abstract 4026

背景：临床前和临床研究表明，伊曲康唑是一种常见的抗真菌剂，具有抗癌活性。本研究的目的是评估伊曲康唑联合化疗对不可切除，转移和复发胃癌的疗效。

方法：该研究招募了23名晚期无法手术切除的复发性胃癌患者。该方案包括第1天160mg / m 2的nab-紫杉醇IV，第1天100mg / m 2奥沙利铂IV，第1-7天口服60mg / m 2 S-1，以及第-1至3天口服400mg伊曲康唑，每3周重复一次。允许转换手术。主要终点是总生存期（OS）。

结果：反应率为70％，其中2例患者CR /，14例患者PR。有12例（67％）患者转换手术，其中有8例进行R0切除，在2例中未观察到残留肿瘤。在23例患者中，中位OS为22个月（95％CI：> 12个月）和1年 OS率为81.8％（95％CI：46.7％-95.5％）。 3/4级中性粒细胞减少症5例（22％），无3/4级血小板减少症，2级外周感觉神经病变6例（26％）。结论：伊曲康唑在化疗中的应用效果显着，转换手术率高，毒性可接受。

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4006：低剂量化疗方案对老年和体弱的胃食管癌患者更有效

研究简介

在患有晚期胃食管癌的老年和体弱患者中进行的II期321GO试验中，与单用卡培他滨相比，奥沙利铂联合卡培他滨更能有效控制疾病，并且与奥沙利铂+卡培他滨+表柔比星的组合相比更有效，后者毒性太大患者往往不能耐受。

III期GO2研究采取了这种双药方案，旨在寻找适用于老年人或体弱患者的卡培他滨联合奥沙利铂的最佳剂量。同时还研究了双药方案的最佳临床益处，耐受性，生活质量和患者满意度。

2014年至2017年期间，该研究共纳入了514例患者，年龄在51至96岁，随机分配接受三个剂量水平的双药方案。A组130mg / m 2的奥沙利铂，每21天给药一次，625 mg / m 2的卡培他滨每天给药两次，连续给药。B组为A组剂量的80％，C组为A组剂量的60％。肾功能下降的患者接受了75％剂量的卡培他滨。9周后，评估患者的总体治疗效用(OTU)。

研究结果

接受C组剂量治疗的患者药物毒性反应较少，OTU结果优于A组或B组。尤其是年轻，体力状态相对较好患者OTU最佳，任何患者受益于A组给予的较高剂量。

此外，不同剂量水平的三组总生存期（OS）相当：A组患者中位OS为7.5个月，B组中位OS为6.7个月，C组中位OS为7.6个月。无进展生存期（PFS）在三组中也相当：A组中位PFS为4.9个月，B组中位PFS为4.1个月，C组中位PFS为4.3个月，均未出现疾病恶化的迹象。

安全性方面，超过一半（56％）的接受A组和B组剂量的患者经历了≥3级AE，而C组仅为37％。

这是迄今为止最大规模的专门调查体弱和/或老年人aGOAC患者的随机对照研究，对指导临床实践具有重要意义。研究显示，低剂量双药方案总体治疗效用更好，毒性更低。

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紫杉醇联合雷替曲塞和紫杉醇单独治疗转移性胃腺癌的疗效和安全性比较：随机II期临床试验，摘要号：4054

该试验为开放，随机，多中心II期临床试验，共纳入148例患者，随机分配并接受RP治疗（雷替曲塞3 mg / m2 d1和紫杉醇135 mg / m2 d1,3w，n=73）或P（紫杉醇135mg / m2 d1， 3w,n=735）作为二线姑息化疗。主要终点是PFS，次要终点是ORR，OS和安全性。

结果： RP与P相比，无进展生存期延长（2.7mvs. 1.7m，p = 0.148）。 RP与P相比，总体存活率也有延长的趋势（10.2m对6.1m，p = 0.140）。总体反应率与RP相比相等（6.8％vs.4.0％，p = 0.72）。 RP组DCR为56.2％，P组为36.0％。3至4级治疗相关不良事件发生在36.2％（RP）vs 28.2％（P）的患者中。 RP v P经常发生3至4级毒性：中性粒细胞减少（11.0％vs4.0％），贫血（1.4％vs 4.0％），血小板减少（1.4％vs 5.3％），以及所有级别的外周神经毒性（12.3％vs 17.3％） ），所有等级的氨基转移酶升高（27.4％对14.1％）。亚组分析显示腹水或腹膜受累的患者，RP方案的OS更长（p = 0.05）。

结论：紫杉醇联合雷替曲塞的二线姑息化疗提供了延长PFS和OS的趋势，并且腹水或腹膜受累的患者可能从联合化疗获得益处，这需要通过更大的样本研究来证实。

参考文献：

http://abstracts.asco.org/