第一代PD-1抑制剂已开始售卖，第二代PD1抑制剂M7824还有多远？
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随着PD-1单抗opdivo和keytruda在国内的陆续上市，很多肿瘤患者将其视为治疗癌症的救命稻草，“神药”之声不绝于耳。但大量的临床试验发现并非所有癌症类型都对PD-1单抗有反应，并且即使在易感癌症类型中，PD-1单抗的单药有效率<20％，所以免疫联合策略（免疫联合免疫，免疫联合放化疗，免疫联合抗血管生成抑制剂等）也应运而生，虽然提高了治疗效率但是副作用相对于免疫单药较大。2018 ASCO报道的M7824备受瞩目，该药同时靶向PD-L1 和TGF-β，俗称第二代的PD-1抑制剂，在治疗晚期非小细胞肺癌以及HPV引起的癌症显示不错的效果，同时目前也正在开展与第一代PD-1抑制剂Keytruda的正面交锋试验，让我们速速围观吧！
M7824究竟是什么药？
首先给大家普及Y-trap药物。即将TGF-β的蛋白质受体与针对免疫检查点蛋白质的单克隆抗体（例如PD-L1或CTLA-4）融合来创建药物（Y-trap药物）。
药物M7824（MSB0011359C）是德国默克公司MERK研发的一种双功能融合蛋白，由程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体组成，并融合了人转化生长因子-β（TGF-β）受体II的细胞外结构域。也就是一个药物可以同时有两个靶点，能同时拮抗TGFβ与PD-L1，这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。所以M7824就是一种Y-trap药物，这个药物的临床前动物实验数据显示有效率是100%！全部的试验动物都产生治疗应答！
图片来源于：医墨
PD-L1作为治疗肿瘤的一个靶点，我们通过PD-1/PD-L1抑制剂已经再熟悉不不过了，M7824的抗PD-L1部分基于MERK旗下的Avelumab。Avelumab作为PD-L1单抗，已经被FDA批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和用于治疗在含铂化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
那么TGF-Β对于癌症治疗的意义是什么？调节性T细胞以TGF-β为信号区分体内正常细胞和外源细胞，当TGF-β 信号被肿瘤利用，它就会促进肿瘤的进展并协助他们逃脱免疫系统的追捕。肿瘤细胞通过生成大量TGF-β，让癌细胞快速分离，同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。阻断该通路可与PD-1/PD-L1治疗起到联合作用，同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。
2018 ASCO M7824治疗NSCLC：高达71.4%（摘要号9017）
PD（L）1抑制剂二线治疗晚期NSCLC患者（未选定PD-L1）的总反应率（ORR）为12％至19％，所以急需更好的治疗策略。2018年ASCO报道了M7824二线治疗晚期NSCLC患者的临床试验结果。
该研究纳入了80例之前接受过标准治疗（化疗）的晚期NSCLC患者，其中75例患者可以进行PD-L1表达的评估。这些患者随机分为M7824(500mg)剂量组（n=40）和M7824(1200mg)剂量组（n=40）两个队列, M7824 使用周期为2周一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性而停止。主要研究终点为ORR，次要研究终点为M7824的耐受性和安全性。经过35.2周的随访，总人群的ORR为25%，其中M7824 500mg的ORR为22.5%,而M7824 1200mg的ORR为27.5%。其中M7824 1200mg队列中，针对PD-L1≧1%的患者，ORR为40.7%，而PD-L1≧80%的患者，ORR高达71.4%！
2018 ASCO M7824治疗HPV感染的癌症： ORR为45.5％（摘要号3007）
PD-1/PD-L1抑制剂治疗HPV感染的相关癌症（包括宫颈癌，肛门癌或头颈部鳞状细胞癌（HNSCC））的ORR为15-20％。 这些疾病的另一个潜在目标是转化生长因子-β（TGF-β），因为HPV +癌症中的全基因组关联研究显示TGF-β显着过表达。2018 ASCO报道了M7824治疗HPV感染的癌症的临床试验结果。该研究共招募16例HPV感染的患者（9例宫颈癌，4例肛门癌和3例HNSCC），其中11例患者明确是HPV阳性，5例患者HPV状态不明。所有患者接受M7824按照1,3,10,20或30mg / kg 不同的剂量Q2W治疗直至PD或不可接受的毒性。该主要目标是安全性和最大耐受剂量（MTD）。 关键的次要目标是RECIST v1.1的ORR。3例患者发生3级治疗相关不良事件（TRAE）（结肠炎，膀胱炎，胃轻瘫;所有颈椎病）， 值得注意的是，患者病灶都有缩小。 4级不良反应是低钾血症伴有胃轻瘫， 没有看到其他4-5级TRAEs。结论：来自M7824的1期临床试验的数据提示可控的安全性特征，治疗HPV引起的癌症患者的ORR为37.5％，其中HPV +癌症患者的ORR为45.5％。
M7824 与 keytruda（K药）的正面battle！
M7824作为第二代的PD-1抑制剂，就不可避免的要和第一代的PD-1单抗正面交战。目前已开展了一项代号为NCT03631706的头对头比较M7824和K药一线治疗PD-L1阳性的NSCLC疗效的II期临床试验。该试验共招募300例PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，试验组患者使用M7824，剂量1200mg，Q2W；对照组患者使用Keytruda，剂量200mg，Q3W。首要研究终点包括
最佳总体缓解率ORR以及无进展生存期PFS。该试验预计9月份开始招募患者，详细信息请参考：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03631706
我们也期待该试验的临床结果，希望M7824可以给我们带来更多惊喜！
此前临床Ib期二线结果显示，对于PD-1 ≥ 1%的患者，ORR达到40%
mPFS达到6.8个月。对于PD-1 ≥ 80%的患者，ORR达到71%。
而目前已上市的PD-1单抗opdivo和keytruda，以及PD-L1单抗Atezolizumab和Durvalumab二线治疗NSCLC患者的ORR以及PFS结果如下：
因为毕竟不是在同一个临床试验中比较，所以粗浅的看一下，M7824二线治疗PD-L1阳性的NSCLC患者的整体有效率还是高于其他已上市的免疫检查点抑制剂的。
M7824治疗晚期实体瘤I期临床试验
其实早在2018年1月， M7824药物的I期临床试验（NCT02517398）就公布了M7824治疗经治的的晚期实体瘤患者的临床结果。该试验为I期开放标签的剂量递增和剂量扩展试验，共纳入19名晚期癌症患者，患者接受M7824的剂量为0.3→10 mg / kg（n = 3），1 mg / kg（n = 3），3 mg / kg（n = 3），10 mg / kg（n = 3） 20 mg / kg（n = 7）。结果显示，在多线治疗失败的患者中，M7824单药使1例宫颈癌完全缓解，2例患者病灶持久缩小（胰腺癌和肛门癌）。1例患者近PR（宫颈癌）以及2例病情持续稳定的疾病 （胰腺癌;类癌）。M7824的副作用包括天庖疮、结肠炎和胰酶升高，经过糖皮质激素治疗后缓解（摘要号3006），研究人员已将试验范围扩大，纳入更多患者。
同时表明M7824在所有剂量水平中均有疗效！
Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors
案例分享一：M7824治疗宫颈癌达到完全缓解CR
49岁HPV感染阳性的女性转移性宫颈癌患者，在接受顺铂/紫杉醇后加贝伐单抗治疗，随后病情进展，出现两个病理性扩大的纵隔淋巴结（图左侧箭头）。入组M7824的临床试验后，在用药7.5个月后奇迹出现，CT扫描显示达到完全缓解，10.5个月时由于胃轻瘫而停止治疗，在13个月的再次扫描仍未发现病灶，证明反应是持久的（图的右侧）。用药后CEA持续下降！
Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors
案例分享二：M7824治疗胰腺癌达到部分缓解PR
这位61岁的男性患有局部晚期错配修复缺陷型胰腺癌的患者，化疗后入组M7824的临床试验，使用M7824的剂量是3mg/Kg,治疗3个月的CT扫描显示部分缓解，4.5个月时仍显示部分缓解（30%），半年后CT扫描显示病灶竟缩小49%！CEA持续下降！第10.5个月出现病情进展。该患者因为药物副作用而停药，再病情进展后再次使用M7824，再次出现肿瘤标志物下降，可惜的是，重新使用M7824的第8周再次因为副作用而停药。
Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors
综上所述
M7824作为TGF-β与PD-L1的融合抗体在治疗实体瘤方面展示不错的效果，不愧为第二代PD-1抑制剂，可见免疫微环境调节剂联合靶向免疫治疗是近期的主要发展方向之一。当然除了希望M7824早日上市,我们也希望研发出更多的靶点相互融合制作的抗体药物，让更多的肿瘤患者可以获益！
福利到！