排“疑”解“难”，长征疑难肿瘤论坛顺利召开（附臧远胜教授答记者问全文）
四月春风和煦，吹走一冬的阴霾。伴随着春风而至的还有第三届“长征疑难肿瘤论坛”，4月14日，全国疑难肿瘤领域的专家学者汇聚上海，聚集多方智慧，交流经验，群策群力，共同发出疑难肿瘤攻坚战中的“长征好声音”。找药宝典也赶赴现场，为大家带来大会第一手资料。
据了解本届“长征疑难肿瘤专栏”以“篮子理论”和“二代测序”为主题，聚焦新理论、新技术和新药物在疑难肿瘤领域的实际应用，注重实用性和实战性。
大会由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜教授做主题为《“篮子理论”指导的疑难肿瘤创新诊疗》的开篇发言。发言中臧教授向与会嘉宾介绍了疑难肿瘤定义的提案：诊断“疑”、治疗“难”的晚期恶性肿瘤。
据了解上述概念的提案已形成论文，并发表在今年4月出版的《Frontiers in Oncology》杂志上，找药宝典将对此进行跟踪报道。
对于目前国内外疑难肿瘤诊治的现状；“篮子理论”对疑难肿瘤带来的新进展臧教授也一一做了分享。并结合自身研究经验及国内外研究进展，对于“篮子理论”指导疑难肿瘤诊治的研究方向做了展望。
在后续的会议中，由活跃在国内疑难肿瘤诊治领域的先锋团队分别介绍了在胃癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌、软组织肿瘤 、原发灶不明癌以及泛瘤种中应用篮子理论、二代测序进行临床实践的进展和经验。并由分子肿瘤专家委员会组织进行疑难肿瘤病例实战。“找药宝典”将在后续的跟踪报道中持续为大家带来本届大会的成果报道。
在会议间隙，臧远胜教授接受“找药宝典”记者采访，对于疑难肿瘤及篮子理论中读者关注的问题做了解答。
1、臧教授，关于“疑难肿瘤”这个名词，国内提及的甚少，您刚才对该类人群的定义也让我们认识到这部分人群确实在临床上占据一定的比例，而且确实临床处理起来较为困难。这部分人群在临床占据的比例多大，国内外对疑难肿瘤的研究都进展到什么地步？
这也是很多人问到的问题。“疑难肿瘤”这个概念最早源自我们长征医院肿瘤科团队于2016年所提出的提案，指的是“诊断疑”和“治疗难”的恶性肿瘤，疑难肿瘤的“疑难”二字由诊断疑中的“疑”字和治疗难中的“难”字共同组成，大体包括5个类别：
第一类是诊断存疑的恶性肿瘤，包括原发灶不明恶性肿瘤和多原发恶性肿瘤；
第二类是相对常见恶性肿瘤，如肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等在经过一、二线治疗后的状态，因为这种状态下往往没有好的治疗方法；
第三类是相对少见肿瘤的初始治疗，因为这类肿瘤患者的分布较散，难以开展大规模临床研究以取得指导临床治疗的高级别证据；
第四类是某些发病率不低，也有指南给出的治疗方案，但指南指导的治疗方法总体疗效总体较差的恶性肿瘤，如胰腺癌、胆管癌、神经内分泌癌等；
第五类是伴随严重肝、肾、心、肺等器官功能障碍和相对高龄或低龄的恶性肿瘤患者，前者治疗治疗方案往往难以实施，后者因为往往是临床研究排除在外的人群而缺乏临床证据。
从上述概念就可以看出，我们所指的疑难肿瘤涵盖了一个广大的人群或疾病状态。例如，常见恶性肿瘤的发病率有多少，处于后线状态的该类肿瘤的疑难状态人群发生比例大体就接近多少。又例如，于2017年发表在《Lancet Oncology》上的RARECARE研究探讨了2000-2007年间198类少见肿瘤发病率及预后，发现少见肿瘤占欧洲同期所有恶性肿瘤病例的24％，总发病率每年上涨0.5％，少见肿瘤患者5年生存率为48.5％，低于相对常见肿瘤的 63.4％，且少见肿瘤患者5年生存率从1999~2001年到2007~2009年仅仅提高了2.9％。因此，疑难肿瘤是有很大的研究空间。
2、我们知道长征医院疑难肿瘤概念提案的论文已经发表在今年4月出版的《Frontiers in Oncology》杂志上，那么这个概念的提出和推广，对于我国肿瘤患者的临床诊治能起到什么样的促进作用。
经过同行的严格评议和反复修改完善，就在两周前，我们题为Basket Trials for Intractable Cancer的综述文章被Frontiers in Oncology杂志收录发表，算是在国际学术舞台上正式递交了我们长征医院肿瘤科团队关于疑难肿瘤的提案，供同行审阅指正。
疑难肿瘤的提出和推广，有其先决条件，也有其重要意义。先决条件有三个：
首先，在肿瘤学人的共同努力下，恶性肿瘤的治疗规范性已经做得非常好，我们可以看到，无论是大型三甲医院的医生，还是县级医院的医生，都能较好的掌握肿瘤治疗的规范性策略，学指南，用指南已经深入人心，这时候，指南所没有覆盖的疑点和难点就被凸显出来；
其次，随着基因诊断技术，尤其是高通量二代基因检测技术的研究和应用，肿瘤学届越来越多的发现，很多难治性的肿瘤病种或状态有着共同的驱动基因，例如早期我们发现HER-2可以驱动乳腺癌、胃癌的恶性表型，近期又发现可以驱动肠癌、胆管癌等的恶性表型，也就是说，我们可以换用全新但统一的视角——以生物标记物指导的“异病同治”来看待和应对这些疑难肿瘤，2014年AACR中提出的“篮子理论”就指的是以生物标记物指导的“异病同治”；
再次，是各种相对高效、低毒的靶向和免疫药物的问世和可及。
疑难肿瘤概念的推广有重要的意义。一方面，可以引起和引导肿瘤学人对这些疑难肿瘤患者给与更对的临床和研究关注，并推动形成致力于改善疑难肿瘤临床疗效和相关研究的学术团体。例如，我们在2017年发起成立了国内第一个疑难肿瘤学术团队——中国宋庆龄基金会肿瘤区域医疗与产学研联盟疑难肿瘤专业委员会，又在2018年携手上海交通大学附属第六人民医院等几十家医院的同道共同成立了中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会，携手“明知山有虎，却向虎山行”；
另一方面，由于疑难肿瘤是跨传统癌种分类的，可以在采用高通量测序等分子分类方法的基础上，对各类疑难肿瘤进行全新视角的梳理，即以生物标志物来协助对这些疑难肿瘤的分类，如果说恶性肿瘤分类是以器官来源指引的“纵向”梳理，那么篮子理论采用的就是以生物标志物指引的“横向”梳理，并采取创新治疗，也许，“横看成岭侧成峰，远近高低各不同”。
3.您提到通过篮子理论来解决疑难肿瘤的治疗突破问题，在临床上实际操作起来该如何？对疑难肿瘤的诊治取得什么样的帮助？或者后续我们的方向应该怎么走？
“篮子理论”所指导的“篮子试验”确实是应对疑难肿瘤的利器。目前，已经有系列突破性“篮子理论“研究成果发表。例如，最著名的就是此类研究的2018年发表在JCO上的MyPathway研究，发现对于那些原本被认为已经无药可治的后线状态的恶性肿瘤患者，只要发现了可用药的生物标志物，就可以取得令人惊喜的效果，其中HER-2靶点的治疗可以取得24%的ORR；2019年4月刚刚发表在《Lancet Oncology》上的数据表明，对于伴HER-2扩增的多线耐药的肠癌患者，仅需以chemofree的靶向治疗，就可以取得32%的ORR，令人眼前一亮。
但是，篮子理论在实际操作时，是有一定限制的。由于篮子理论指导的篮子试验是需要根据生物标志物进行跨适应征用药的，根据相关法规，需要满足两个条件：一是所使用的药物必须是国内已经上市的；二是必须经过伦理审批的。就以我们长征医院肿瘤科团队为例：我们结合国内外大量的研究基础和我们自己的研究探索，证明这一方法可以对经过筛选的疑难肿瘤患者带来实实在在的获益，经过申请和严格审查，于2017年3月取得了相关伦理批件，并进行了ClinicalTrial注册，才展开了系统性研究。但在一开始，由于当时国内可及的靶向药物还非常有限，研究开展的非常艰难。随着2018年国家政策层面的重大利好，我们可以非常顺畅的推动这一重要研究，我们给这一研究起了一个名字叫Long March Pathway，一意为是我们长征医院肿瘤科注册开展，另一意为抗癌长征路漫漫，只要“不抛弃、不放弃”，就可以找到好的出路。
目前，我们所入组研究的患者中，相对部分取得了非常令人惊喜的治疗效果。在后续工作中，我们将尽早拿出我们自己的数据，并以此为邀请函，邀请同道共同参与，并肩作战，造福患者。
4.篮子理论很多基于肿瘤的基因检测，我们也知道基因检测在这几年发展也是突飞猛进，您觉得基因检测特别是泛基因的NGS检测在这方面后续要做什么？
篮子理论的基础不限于NGS，也就是二代基因测序，但最重要的基础就是NGS。NGS在国外兴的时间不超过十年，在国内的发展已超过五年，国内绝大多数的NGS检测机构就起步于近五年，但已取得了突飞猛进的进步，特别是近两年，国内大量的NGS相关研究成果在ASCO会议上发布。例如，我们长征医院肿瘤科团队的研究发现，中国肿瘤患者的TMB数据均值要显著低于欧美患者的数据，且或许可通过新的预测模型来鉴定具体某个信号通路是驱动TMB的升高或是降低，被2019年的ASCO收录在壁报展示。
NGS对泛瘤种生物标志物的发现在国外起步较早，最早发表的就是有MSKCC于2017年发表于Nature Medicine上的“万人测序”研究，该研究发现各种恶性肿瘤均潜在着大比例可供靶向治疗的生物标志物，大开了一片新天地。在其启示下，我们长征医院肿瘤科团队于2018年开展了中国肿瘤患者跨瘤种的生物标志物调查研究，发现我国的肿瘤患者同样存在的大比例跨适应征创新治疗的机会，但生物标志物的频谱分布与国外不尽相同。我们关注到，国内其他团队也做出了非常好的数据调查结果，有两项类似的调查研究结果公布于刚刚闭幕的2019 AACR。
在后续研究工作中，我们需要不断积累更多高质量的数据，并以此指导前瞻性治疗研究的开展。
5.今天会议现场我们看到有很多肿瘤领域的专家到来，长征疑难肿瘤论坛自举办至今也广受大家同道好评，那么您对疑难肿瘤的国内后续发展有哪些寄托和期望。
自2016年筹备以来，国内首个以“疑难肿瘤”为主题的学术大会——长征疑难肿瘤论坛已经来到了第三届。一路走来，得到了大量肿瘤学前辈的提携和指导，得到了大量肿瘤学同仁乃至社会各界的鼓励和帮助，并特别感恩于长征医院这一优质平台的支撑和长征医院肿瘤科全体团队成员辛苦付出。
长征是播种机，长征也是宣传队。我们将继续不忘初心，砥砺前行。我们寄托和期望在大家的帮助和共同努力下，“且燃微光映苍穹”，让未来可期。