ASCO之胆道癌治疗最新进展数据，摆脱无药时代
胆道恶性肿瘤是一类恶性度较高、预后较差的肿瘤，目前晚期胆道恶性肿瘤一线治疗方案为顺铂联合吉西他滨，但疗效有限，关于胆道癌二线治疗目前缺乏标准方案。今年ASCO报道了胆道癌一线治疗以及二线后治疗新进展，主要涵盖化疗，靶向以及免疫单药以及免疫联合策略。话不多说，小编带着大家一起回顾一下吧。
一
胆管癌二线治疗最新研究
晚期胆管癌的二线标准治疗最有竞争力的方案：ASC+mFOLFOX延长中位总生存OS
这项Ⅲ期研究招募了162例一线吉西他滨+顺铂化疗进展后的胆管癌患者，按照1：1接受对症治疗（ASC）+mFLOFOX（奥沙利铂、5-FU）化疗或者单纯ASC治疗。
结果显示，化疗组的中位OS、6月OS率、12月OS率分别为6.2月、50.6%、25.9%；ASC组的中位OS、6月OS率、12月OS率分别为5.3月、35.5%、11.4%。ASC+mFOLFOX的二线治疗改善了胆管癌患者的OS，有临床意义的提高了6月和12月OS率。ASC+mFOLFOX应当成为晚期胆管癌的二线标准治疗。
铂敏感和铂耐药的胆管癌患者均可以从mFOLFOX化疗组中获益，特别是铂耐药或者铂难治的胆管癌患者，虽然预后比较差，但是更易从mFOLFOX化疗组中获益。
瑞戈非尼单药≥二线治疗晚期难治性胆管癌，疾病控制率为62.5%
该研究评招募了39例胆管癌患者，其中32例患者可评估疗效，既往至少经历一线治疗进展，这些患者接受瑞戈非尼(商品名：拜万戈) 160 mg/d治疗（0~21天），28天为一个周期。研究主要终点是6个月 OS，次要终点是中位OS、PFS和缓解率（RR）。同时，研究还收集治疗前后的患者血浆以进行细胞因子分析。
主要研究终点6个月OS率为52%。
次要研究终点：中位PFS为2.8月，中位OS为7.9月。
既往一线治疗失败患者的中位PFS和OS分别为3.7月和13.8月，
既往二线治疗失败患者的中位PFS和OS分别为1.8月和4.5月。
部分缓解率为9.4%，疾病控制率为62.5%。
观察到的3/4级不良反应(AE)占71.8%，
最常见的AE为疲劳(56.4%)和高血压(53.8%)。
细胞因子亚组分析：
VEGF-A水平升高与预后良好相关(HR0.62, p=0.01)。TIMP-1升高(HR 1.79, p=0.04)和IL-6升高(HR 1.33, p=0.05)与预后不良有关。瑞戈非尼治疗降低了BMP-9、GP130、VEGF-R2和VEGF-R3的水平，显著提高了IL-6、PIGF、TIMP-1、VCAM-1和VEGF-A水平。未来可进一步评估将VEGF-A作为瑞戈非尼治疗肝管癌的疗效预测标志物的可行性。
FF-10502-01单药治疗胆管癌，ORR为11%
FF-10502-01为吉西他滨的类似物，抑制DNA合成中的聚合酶达到杀死肿瘤的效果。该试验为药物的1/2期试验，探索药物在实体瘤，特别是胆管癌中的治疗效果。
该试验纳入了29例胆管癌患者，17例胰腺癌患者， 4例卵巢癌患者以及30例其他实体瘤患者，前期的剂量摸索试验发现 FF-10502-01的最大耐受剂量为90mg/m2。
该药治疗胆管癌的有效率为部分缓解11%，中位PFS为26.1周。
此外还分析了该药治疗胆管癌的2个案例，既往接受标准化疗方案后疾病进展，接受FF-10502-01治疗达到7个月，甚至1年的生存。
O药≥二线治疗MSS型晚期难治性胆管癌患者，疾病控制率为60%
这项Ⅱ期试验评估了nivolumab在难治性BTC患者中的安全性和有效性。试验招募了54例BTC患者，分为肝内胆管癌(63%)、肝外胆管癌(11%)和胆囊癌(26%)。30名患者(56%)1线治疗失败，24名患者(44%)超过1线治疗失败。患者予nivolumab 240mg IV，2周一次，16周后，剂量改为480 mgIV，4周一次。
45例患者中，10例(22%)达到PR，17例(37.8%)达到SD。DCR为60%。所有患者为MSS。中位PFS为3.98月，中位OS为14.22月，6个月和12个月的OS率分别为71.4%和52.3%，6个月和12个月的PFS率分别为35.2%和24.1%。nivolumab耐受性良好，对难治性BTC具有良好的疗效。
FOLFIRINOX方案治疗一线标准治疗失败晚期胆管癌，疾病控制率为67%
试验纳入30例晚期胆管癌患者，既往至少3次吉西他滨+顺铂治疗后进展，给予FOLFIRINOX方案治疗（奥沙利铂、伊利替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）。
部分缓解率为10%，疾病控制率为67%，中位OS为10.7月，中位PFS为6.2月。最常见的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少(50%)、贫血(17%)、腹泻(13%)、血小板减少(10%)和肝功能异常(10%)。试验显示了有希望的疾病控制率、OS和PFS，安全可耐受。
K药治疗PD-L1阳性的晚期胆管癌，疾病控制率为47.2%
今年ASCO也报道了一项K药治疗经治的PD-L1阳性的晚期胆管癌的前瞻性研究结果。39例PD-L1阳性的胆管癌患者予K药治疗，200mg，每3周一次。肝内胆管癌是最常见的类型(n=18,46.2%)，其次是胆囊癌(n=12,30.8%)和肝外胆管癌(n=9,23.1%)。大部分患者有远处转移(n = 37,94.9%)。18例患者既往接受过一线治疗，16例患者既往接受过二线治疗，5例患者既往接受过≥三线治疗。
在36例可评估疗效的患者中，4例(11.1%)达到部分缓解(PR)，有效率为11.1%， 13例(36.1%)达到病情稳定(SD)，疾病控制率为47.2%。中位PFS为1.5月，中位OS为4.3月。无3/4级不良反应(AE)报道，1/2级疲劳(n = 4, 10.3%)是最常见的AE。
K药二线治疗晚期胆管癌患者（KN028、KN158）
KN158和KN028试验招募的均为标准治疗失败的患者，KN028需要PD-L1阳性，KN158不需要，
KN158: Keytruda（帕博利珠单抗，K药）200 mg Q3W，KN028: K药10 mg/kg Q2W。
KN158试验中，ORR为5.8%，中位OS和PFS分别为7.4月和2.0月。12月OS率为32.7%。
KN028试验中，ORR为13.0%，中位OS和PFS分别为6.2月和1.8月。12月OS率为27.6%。
K药治疗胆管癌具有持久的抗肿瘤活性，且不考虑PD-L1的表达，毒性可控。
二
胆管癌一线治疗最新研究
PD-1单抗卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合化疗一线治疗胆管癌，疾病控制率为67.4%
这是一项正在进行的单臂多中心Ⅱ期试验，招募了47例胆管癌（BTC）患者（未接受系统治疗）这些患者接受恒瑞PD-1单抗Camrelizumab联合FOLFOX4（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）化疗/GEMOX（吉西他滨、奥沙利铂）化疗。
在43例可评估的BTC患者中，ORR为7.0%，DCR为67.4%，中位TTR为1.9月，中位DoR为5.3月，中位PFS未达到，中位OS未达到。
安全性上，3级不良反应发生率分别为57.4%。最常见的是中性粒细胞数下降（29.8%）、白细胞减少（21.3%）、血小板减少（12.8%）。
试验结果显示，Camrelizumab联合FOLFOX4或GEMOX化疗安全可耐受，有望成为晚期BTC患者新的选择。
白蛋白紫杉醇联合S-1一线治疗晚期胆管癌，疾病控制率为70.6%
试验招募了54例胆管癌患者，予白蛋白紫杉醇120mg/m2，d1 d8；S-1 80-120mg/d, d1-14。51例患者可评估疗效，部分缓解率为27.5%，疾病控制率为70.6%。胆囊癌患者ORR为53.8%，肝内胆管癌ORR为18.2%，肝外胆管癌ORR为20%。中位PFS为6个月，中位OS为13.2月。
白蛋白紫杉醇联合S-1一线晚期胆管癌患者的疗效良好，尤其是胆囊癌患者，安全可耐受
国产PD-1单抗SHR-1210联合GEMOX一线治疗胆管癌，疾病控制率为92.3%
一项单臂探索性研究，评估SHR-1210联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)一线治疗胆道癌(BTC)患者的疗效和安全性。患者予SHR-1210 (3mg/kg, ivd,D1/2W)联合吉西他滨(800 mg/m2, ivd, D1/2W)、奥沙利铂(85mg/m2, ivd, D2/2W)治疗。试验纳入32例胆管癌患者，26例患者可评估疗效。
12例患者部分缓解(46.15%)，12例患者病情稳定(46.15%)，2例患者病情进展。胆囊癌患者的有效率有明显高于胆管癌患者的趋势(63.64%vs 33.33%，p = 0.23)。最常见的3级不良反应为恶心(18.52%)、GGT升高(18.52%)、低钾(18.52%)和疲劳(18.52%)。
SHR-1210联合GEMOX治疗BTC患者具有良好的疗效，不良反应可耐受。胆囊癌患者似乎从这种治疗中获益更多。
吉西他滨联合铂类一线治疗FGFR2阳性的胆管癌患者，中位PFS更低
这项研究报道了FGFR2+胆管癌患者的分子特征和临床特征。试验招募了65例胆管癌患者，63例为肝内胆管癌患者。FGFR2融合最常见有78%，其次是FGFR2突变（14%）、FGFR3突变(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1扩增(2%)。最常见的融合伴侣为BICC1(20%)、POC1B(6%)、SORBS1(6%)、DBP(4%)和TACC2(4%)。最常见的共突变为ARID1A、CDKN2A/B、TP53、BAP1、IDH1、HER2、BRCA2和PTEN。
30例FGFR2融合患者接受吉西他滨+铂一线治疗，中位PFS为4.7月，比既往研究更短；还有部分患者接受FGFR抑制剂治疗，其中FGFR2融合患者的总体有效率为35.8%，FGFR突变患者的有效率为16.7%。
DDR基因突变的晚期胆管癌一线化疗后，PFS为6.9个月，显著延长
88例BTC患者行一线吉西他滨+顺铂化疗（69例）或氟尿嘧啶+奥沙利铂化疗（19例）。总体患者中位PFS为7.1月、中位OS为16.1月，63.5%的患者存在DDR基因突变。DDR基因突变与PFS的延长显著相关（突变与不突变：6.9个月vs. 5.7个月）。